[发明专利]一种利格列汀新的制备工艺

说明书

本发明公开了一种利格列汀新的制备工艺。以8‑溴‑3‑甲基黄嘌呤(SM1)为起始原料，以DMF为溶剂、碱性条件下与1‑溴‑2‑丁炔(SM2)反应得到中间体I，继而在此溶剂体系下与2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑(SM3)反应得到中间体II，再此溶剂体系在碱性条件下与(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶(SM4)反应得到中间体III，再用酸解离保护基团得到抗2型糖尿病药利格列汀(I)。本发明采用“一锅烩”方法，其原料成本低廉、收率高、减少多步反应中每步化学反应的后处理操作、大大缩短生产周期、反应产生杂质少、产品质量高、相对减少化学试剂使用量、相对绿色环保等优点，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病药物利格列汀新的制备工艺。

背景技术

利格列汀作为一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效，对治疗2型糖尿病有很好的治疗效果。

利格列汀片剂是由勃林格殷格翰-礼来研发制造，商品名规格5mg/片，用于治疗2型糖尿病，于2011年首次上市。

本品于2011年5月获FDA批准美国上市，2011年6月，在欧洲获EMP批准上市。另外，2010年10月，EMA批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀片获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。

利格列汀的英文名称：Linagliptin

中文化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(I)

英文化学名称：8-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-7-but-2-ynyl-3-methyl-1-[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]purine-2,6-dione(I)

CAS号：668270-12-0

结构式：

本品合成容易路线报道较多，通常是基于药物合成的一般理念，即非“一锅烩”法：分离各中间体，纯化后投下一步，以充分保证杂质可以得到有效去除，成品的质量可以得到有效控制。但随着今年来，我国化工品安全环保要求的日益提高，企业不得不考虑考虑，生产工艺应尽可能的减少三废的排放，寻求绿色合成工艺的开发；同时，基于当前药品集中采购的现状，倒逼原料药产业升级，合规性的原料药生产导致了原料药在制剂成本中的占比越来越高。因此，研发机构对于药物合成工艺对开发过程中，对于成本的研究已经迫在眉睫。

原料药的合成研究当中，其成本目前主要集中由以下几部分组成：

1)起始物料，溶试剂成本；2)设备、安全、环保的成本；3)三废处理成本；4)人工成本。

综合分析下来，2～4是成本的重点，其关键之一在于三废的问题：三废的产生，直接导致了三废的处理成本、安全环保的成本以及人工的成本。从该思路出发，利格列汀的合成工艺待绿色合成工艺的寻找和开发。从当前技术手段来讲，绿色合成工艺的实现主要有以下几种方式：

①合并研究，“一锅烩”法革除中间体分离纯化所产生的三废：本品中间体及成品从已有报道来看，基本各步都是使用的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，而溶剂，作为药物合成中常用的溶剂，剂型较大，通常都是加入10倍及以上的水对体系进行稀释后处理，如遇产生大量盐的反应，加水量需进一步加大。利格列汀传统合成方法，反应过程中，需要加入碳酸钾等作为缚酸剂，酸碱中和产生了大量的盐，废水缺陷明显；