[发明专利]一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用

说明书

本发明公开了一种克立硼罗中间体、制备方法及其在制备克立硼罗中的应用。克立硼罗中间体具有式I所示结构。该制备方法包括：结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；结构式III的化合物和结构式II的4‑卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体。本发明有效解决了生产成本高、产品纯度低的问题，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种克立硼罗中间体、制备方法及其在制备克立硼罗中的应用。

背景技术

克立硼罗(Crisaborole，CAS：906673-24-3)，化学名：4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，其结构式如下式I所示：

克立硼罗是一种磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂，临床用于3个月及以上婴幼儿以及成人的中重度湿疹的治疗。是目前唯一一个被批准用于小至3月龄患者的100％非激素类的外用处方药。克立硼罗目前已在中国、美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、以色列等国家获批上市，市场前景广阔。

目前克立硼罗的制备方法有以下几种。

1、原研公司安纳考尔医药公司在中国的专利CN101914109A公开了如下合成路线：

上述方法需要使用丁基锂在-78℃下进行硼基化反应，反应条件苛刻，对设备要求高，能耗高；且由于氰基的存在导致副反应较多，反应收率低，产品质量差，需要通过柱层析精制，该方法不适合工业化生产。

中国专利CN108047261 A公开了另一种克立硼罗的制备方法:

该方法虽不需要-78℃的超低温反应，但是需使用价格昂贵的联硼酸频哪醇酯和钯类催化剂进行硼基化反应，导致产品生产成本很高，并且该步反应收率较低(63％)，产品纯度低，需要柱层析进行精制，故也不是很适合工业化生产。

因此，提供一种反应条件温和，生产成本低，收率高，产品质量优异的适合工业化生产的克立硼罗中间体及克立硼罗的制备方法显得尤为重要。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种克立硼罗中间体的制备方法，与现有技术相比，本发明的制备方法具有反应条件温和、收率高、产品质量优异、生产成本低的优势，特别适合于工业化大生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式I的克立硼罗中间体的制备方法：

包括以下步骤：

步骤1，结构式VI的化合物在有机溶剂A中经格氏反应或与金属格氏试剂发生交换反应后，得到的反应液和硼酸酯反应得到结构式V的化合物；

式VI中，PG为羟基保护基，X为Cl、Br或I；

步骤2，步骤1得到的结构式V的化合物在有机溶剂B中和频哪醇反应得到结构式IV的化合物；

步骤3，步骤2得到结构式IV的化合物在有机溶剂C中脱保护基后得到结构式III的化合物；

步骤4，步骤3得到的结构式III的化合物和结构式II的4-卤代苯腈，在碱性条件下有机溶剂D中经偶联反应得到结构式I的克立硼罗中间体。