[发明专利]一种盐酸普萘洛尔的制备方法

说明书

本发明公开一种盐酸普萘洛尔的制备方法，包括如下步骤：“一锅法”合成粗品，即在有机溶剂中，以1‑萘酚、环氧溴丙烷与异丙胺为主原料，在碱性条件下，经催化剂催化，先后发生亲核取代及胺解反应，TLC监控反应完毕，再经酸化得到盐酸普萘洛尔粗品，最后粗品经精制纯化得到盐酸普萘洛尔成品，纯度在99.8％以上，是合成路线短、操作简单、产物易于分离纯化、收率较高、污染较小，尤其适合工业化生产的制备方法。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种盐酸普萘洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸普萘洛尔是第一个应用于临床的β受体阻断剂，对治疗高血压和心绞痛作出了巨大的贡献。科学家詹姆斯布莱克为此荣获1988年诺贝尔医学奖和英国女王奖。

盐酸普萘洛尔化学名称：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。其左旋体活性较右旋要强，临床用其外消旋体。其结构式如下：

盐酸普萘洛尔是临床常用的β-肾上腺素受体阻滞剂，能竞争性抑制儿茶酚胺(catecholamine)的作用，常用于防治心律失常、心绞痛、高血压、心肌梗死、冠心病、甲状腺功能亢进等多种疾病，临床应用广泛。近年来发现，该药有不少新的用途，从而扩大了临床应用范围，主要用于治疗麻醉中出现的窦性心动过速、偏头痛、多动腿综合症、精神性疾病、预防食道静脉曲张破裂等。现有技术【湖南工业职业技术学院学报，2003，3(3)：18-19】和【章思规，章伟.精细化学品及中间体手册·下卷.化学工业出版社，1510】公开了盐酸普萘洛尔的最常用的制备方法，其中工艺路线如下：

1-萘酚和环氧氯丙烷发生醚化反应得到3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷；然后与异丙胺胺化反应得到普萘洛尔；最后与盐酸成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。3-(1-萘氧基)-1，2-环氧丙烷与异丙胺的胺化反应，需要使用3.5倍以上的异丙胺，反应结束后需要回收异丙胺；而异丙胺沸点较低，在反应过程中容易损失，回收效果差，回收率低。为减少异丙胺的损失，加速反应进行，有文献报道在密闭条件下反应，需要在高于常压条件下进行。反应一般需要较高温度，较长时间，后处理繁琐，需要使用二甲苯等高毒性溶剂。反应总收率不高。在工业化生产中存在一定弊端。

因此，开发盐酸普萘洛尔的改进制备方法，简化反应步骤，减少中间体纯化过程，减少异丙胺的用量，提高反应的转化率和选择性，使产物易于分离纯化，提高产物质量和收率，降低工艺成本对于盐酸普萘洛尔的工业化生产具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸普萘洛尔的制备方法。与现有的制备方法比较，本方法具有合成路线短，设备要求简单，反应条件温和，操作简便，产物易于分离纯化，设备腐蚀和环境污染小，可以得到纯度较高的终产物，收率高，尤其适于工业化生产等优点。

本发明的目的通过以下的技术方案实现：

一种盐酸普萘洛尔的制备方法，所述的盐酸普萘洛尔是式(1)标示的1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐，化学结构式如下：

包括如下步骤：

S1：“一锅法”合成粗品：即在有机溶剂中，将1-萘酚、环氧溴丙烷与异丙胺混合，10～30℃加入碱并搅拌0.5～1.0h，控温滴加催化剂，发生亲核取代及胺解反应，TLC监控原料消失(V PE/EA＝5:1，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯)，再经盐酸酸化，降温到-10～10℃析晶1～2h，抽滤，得到盐酸普萘洛尔粗品，反应方程式如下：

S2：将步骤S1中所得盐酸普萘洛尔粗品采用有机溶剂脱色-重结晶法纯化，得到纯化后的盐酸普萘洛尔。