[发明专利]一种氨噻肟酸的清洁制备工艺

说明书

本发明公开了一种氨噻肟酸的清洁制备工艺，属于有机合成技术领域。包括以下步骤：(1)乙酰乙酸乙酯和亚硝酸钙滴加硫酸进行肟化，析出硫酸钙固体，过滤，洗涤硫酸钙湿粉，得硫酸钙，洗涤液和滤液中加入碳酸钠，滴加硫酸二甲酯进行肟的甲基化；(2)结束后分相，有机相脱水后进行卤代、加水淬灭、分相，水相为强酸性水，有机相为卤代物，卤代物滴加入硫脲中进行环合反应，结束后加入三氯甲烷，分相去掉水相，得到氨噻肟酸乙酯三氯甲烷溶液；(3)滴加液碱，水解，反应结束后分相，去掉有机相，水相脱色，滴加淬灭所得水相至氨噻肟酸全部析出。本发明方法产生三废少，可实现资源循环利用，产品收率高，操作简单，易于实现。

技术领域

本发明涉及一种绿色清洁的氨噻肟酸的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素的原料，第三代头孢菌素对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，具有毒性低、疗效久、疗效比青霉素高数十倍等优点。使用氨噻肟酸的头孢类药物主要品种有头孢泊肟、头孢噻肟、头孢地秦、头孢噻肟、头孢三嗪等。

关于氨噻肟酸的合成已经有很多文献进行了报道，目前氨噻肟酸的生产普遍采用乙酰乙酸乙酯经肟化、醚化、卤代、环合制得中间体氨噻肟酸乙酯，再将氨噻肟酸乙酯在碱性条件下水解掉乙醇，制得氨噻肟酸，反应方程式如下：

传统生产工艺，肟化、醚化、水解，是三废产生的主要环节，其中：肟化步骤大量的纯水溶解亚硝酸钠，酸性条件生成高浓度的钠盐废水；醚化步骤大量的纯化水溶解碳酸钠，反应结束后产生高浓度的钠盐废水；水解步骤大量的碱液溶解氨噻肟酸乙酯，反应结束后加酸调晶产生高浓度的钠盐废水。另外卤代步骤反应结束后，需用纯水淬灭，产生高浓度酸性废水。

专利CN 103012312提出的氨噻肟酸废水回用方法，仅仅提到了将水解步骤产生的母液和洗液套用至第一步的肟化工序，但是这种将工艺第五步产生的废水套用至第一步的方式，容易引入较多的杂质。

目前，传统的制备氨噻肟酸的技术中存在的缺点主要有：

工艺生产过程中产生的废水量大，每生产1吨产品会产生30t以上的高浓度含盐废水；

工艺步骤长，分相、分离母液等步骤较多，浪费产品收率。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种氨噻肟酸的清洁制备工艺，本发明采用亚硝酸钙做为肟化试剂，副产物盐直接以结晶形式析出，大幅减少了肟化、醚化工序的废水量，降低了三废产生量以及处理难度；环合工序采用三氯甲烷将氨噻肟酸乙酯萃取至有机相，在有机相中加碱液直接水解成盐进入水相，用卤代淬灭产生的酸水调晶析出氨噻肟酸的方式，取消了将氨噻肟酸乙酯结晶析出、离心、洗涤的操作步骤，循环利用了酸性废水，流程图如下所示，提高了产率，降低了操作难度，是适合工业化生产的绿色环保，高效经济的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：氨噻肟酸的清洁制备工艺

一种氨噻肟酸的清洁制备工艺，包括以下步骤：

(1)乙酰乙酸乙酯和亚硝酸钙水溶液，搅拌条件下滴加硫酸进行肟化，析出硫酸钙固体，反应结束后过滤析出的硫酸钙，用三氯甲烷洗涤硫酸钙湿粉，得白色固体粉末副产物硫酸钙，洗涤液和滤液中加入碳酸钠，滴加硫酸二甲酯进行肟的甲基化；

(2)肟的甲基化反应结束后，分相，有机相脱水后滴加卤代试剂进行卤代，卤代结束后加水淬灭，分相，水相为强酸性水，有机相为卤代物，卤代物滴加入硫脲水溶液中，控制pH进行环合反应，反应结束后加入三氯甲烷至固体全部溶解，溶解温度为30～45℃，分相去掉水相，得到氨噻肟酸乙酯三氯甲烷溶液；

(3)向氨噻肟酸乙酯三氯甲烷溶液中滴加液碱，控温搅拌水解，反应结束后分相，去掉有机相，水相加活性炭脱色，滴加步骤(2)卤代后淬灭所得水相至氨噻肟酸全部析出，过滤洗涤干燥得到氨噻肟酸产品。