[发明专利]一种利拉利汀中间体的有关物质及其合成方法

说明书

本发明涉及一种利拉列汀中间体2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉的有关物质4,4'‑(2‑甲基丙烷‑1,3‑二基)双(2‑(氯甲基)喹唑啉)。本发明同时提供了一种通过2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉在碱性条件下和乙醛反应得到该有关物质(杂质)的合成方法及纯化方法。本发明的制备方法操作简便，反应时间短，产品的纯度高，收率高。合成的有关物质可以用于利拉利汀中间体2‑氯甲基‑4‑甲基喹唑啉和利拉利汀API杂质的定性及定量分析，从而提高了利拉利汀的用药安全性。

技术领域

本发明属于医药技术及药物合成领域，更具体的说涉及利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的有关物质(有关物质也称为杂质)及其制备方法，以及该有关物质作为利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和利拉利汀产品质量控制标准品的用途。

背景技术

利拉利汀(Linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药开发的新型降糖药，于2011年获美国FDA批准上市，其降血糖作用非常显著，且具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势。

2-氯甲基-4-甲基喹唑啉是合成利拉利汀的重要中间体。目前，己公开报道的合成工艺有以下三种：1)以邻氨基苯乙酮和盐酸羟胺为起始原料经缩合反应得到1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟，1-(2-氨基苯基)-1-乙酮肟再与氯乙酰氯反应环合得到2-氯甲基-4-甲基喹坐啉-3-氧化物，最后经三氯化磷还原得最终产品2-氯甲基-4-甲基喹唑啉；2)以5-甲基1H-苯并[E][1，4]二氮杂卓-2(3H)-酮为初始原料与三氯氧磷反应制得2-氯甲基-4-甲基喹坐啉；3)以邻氨基苯乙酮和氯乙腈为起始原料，采用氯化氢催化关环的方法合成2-氯甲基4-甲基喹唑啉。其中前两种合成方法中都用到剧毒品(三氯化磷和三氯氧磷)，不利用安全生产，且原料昂贵，合成产物收率低，第三种合成方法合成路线短，收率较高，便于车间生产。第三种合成方法反应式如下：

任何影响药物纯度的物质统称为杂质，也称为药物的有关物质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容，它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。按照其来源，杂质可以分为工艺杂质(包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等)、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。杂质还可按其化学结构分类，如甾体、生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性的。由于这类杂质的化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。

药物杂质检查分析方法应灵敏、专属。通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。随着分离、检测技术的发展与更新，高效、快速的分离技术与灵敏、稳定、准确、适用的检测手段相结合，几乎所有的有机杂质均能在合适的条件下得到很好的分离与检测。在质量标准中，目前普遍采用的杂质检测方法主要为高效液相色谱法(High Performance Liquid Chromatography；HPLC)、薄层色谱法(ThinLayer Chromatography：TLC)、气相色谱法(Gas Chromatography：GC)和毛细管电泳法(Capillary Electrophoresis；CE)。近年来，质谱技术在药物杂质分析方面应用日益广泛，气相色谱联用技术、液相色谱联用技术已经成为药物杂质分析的重要手段。

发明内容

为了更好地控制2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和利拉利汀原料药质量，本发明对2-氯甲基-4-甲基喹唑啉中的杂质进行了研究，发现了一种全新结构的杂质--4，4′-(2-甲基丙烷-1，3-二基)双(2-(氯甲基)喹唑啉)(式I)，同时本发明还提供该杂质的合成方法和纯化方法。本发明所合成的杂质化合物式I作为杂质对照品，可用于2-氯甲基-4-甲基喹唑啉和利拉利汀原料药质量分析，同时也可以为工艺条件的选择提供参考，有利于生产过程中产品和药品质量的控制。