[发明专利]一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用

说明书

本发明属于药物化合物晶型技术领域，具体涉及一种7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用。本发明提供的7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的化学名称为(1R,2S)‑2‑((R)‑2'‑环戊基‑2'‑羟基‑2'‑苯基乙酰氧基)‑7,7‑二甲基‑7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物，X‑射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰，呈粉末状、分布均匀且分散性好。

技术领域

本发明属于药物化合物技术领域，具体涉及一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用。

背景技术

(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物为1.1类创新药。该产品的药代动力学、药理学、毒理学数据充分，已经在美国完成了I期临床研究、IIa期临床研究，是值得开发的一种有望用于哮喘的新药。

申请号为CN201510090125.2的中国专利公开了7-氮鎓双环[2.2.1]庚烷衍生物、其制备方法、及其制药用途，但是该专利没有对产品晶型进行研究，现有技术中也没有关于(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物晶型的研究与报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物及制备方法和应用。本发明提供了(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物，具有粉末细、分布均匀且分散性好，有机残留低的优点。

本发明提供了一种7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物，化学名称为(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物；

所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7,7-二甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溴化物晶型的X-射线粉末衍射在2θ为4.524±0.2°、9.081±0.2°、18.279±0.2°、22.890±0.2°和27.564±0.2°处有特征吸收峰。

优选的，所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的X-射线粉末衍射还在2θ为12.432±0.2°、13.663±0.2°、14.604±0.2°、17.006±0.2°、17.377±0.2°、18.509±0.2°、20.670±0.2°、21.688±0.2°、23.759±0.2°、24.118±0.2°、25.748±0.2°、27.200±0.2°、28.602±0.2°、30.956±0.2°、32.296±0.2°、32.911±0.2°、33.763±0.2°、34.406±0.2°、36.419±0.2°、38.980±0.2°和39.579±0.2°处有特征吸收峰。

本发明提供了上述技术方案所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物的制备方法，包括以下步骤：

将溴甲烷甲基叔丁基醚溶液滴加到(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中，进行季胺化反应，得到所述7-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物溴化物。

优选的，所述滴加的速度为20～40mL/min。

优选的，所述(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷溶液中的(1R,2S)-2-((R)-2'-环戊基-2'-羟基-2'-苯基乙酰氧基)-7-甲基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷的质量和溴甲烷甲基叔丁基醚溶液中的溴甲烷的体积比为1g：(0.3125～5)mL。