[发明专利]一种磷酸特地唑胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种磷酸特地唑胺的制备方法，属于医药技术领域。所述磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：步骤1：合成化合物Ⅳ；步骤2：合成化合物Ⅲ；步骤3：合成化合物Ⅱ；步骤4：合成磷酸特地唑胺。本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，一是磷酸特地唑胺纯度高，收率稳定；二是避免产生双取代副产物；三是避免了柱色谱纯化，分离纯化简单；四是不使用剧毒刺激性试剂；五是无超低温反应，操作简便，生产效率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种磷酸特地唑胺的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

磷酸特地唑胺，英文名称为Torezolid Phosphate，化学名为(R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(羟甲基)恶唑烷-2-酮，分子式为C₁₇H₁₈FN₆O₇P，分子量为468.3329842，化学结构如式I所示：

磷酸特地唑胺是第二代噁唑烷酮类抗菌剂，通过与细菌核糖体50S亚单位结合介导导致蛋白合成的抑制。现有技术中，磷酸特地唑胺的制备方法主要有如下几种：

路线一：中国发明专利申请号为CN200480037612.2的新型噁唑烷酮衍生物，公开的合成路线如下:

该路线存在如下问题：使用了剧毒锡试剂，价格昂贵，反应收率低，纯度低，需要使用柱色谱进行纯化，且第三步需要在-78℃的低温环境中进行反应，限制了该路线的室温工业化生产。

路线二：中国发明专利申请号为CN200980140144.4的制备噁唑烷酮类的方法及含有噁唑烷酮类的组合物，公开的合成路线如下:

该路线存在如下问题：使用了易燃的丁基锂试剂，需要在-72℃的低温环境中进行反应，副反应多，收率低，产品纯度差且不易纯化；使用三氯氧磷作为磷化试剂，容易双取代副产物，且该副产物很难除去，限制了该路线的工业化生产。

鉴于此，有必要提供一种新的磷酸特地唑胺的制备方法，以解决现有技术的不足。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种磷酸特地唑胺的制备方法。本发明的磷酸特地唑胺的制备方法，一是磷酸特地唑胺纯度高，收率稳定；二是避免产生双取代副产物；三是避免了柱色谱纯化，分离纯化简单；四是不使用剧毒刺激性试剂；五是无超低温反应，操作简便，生产效率高，适用于工业化生产。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种磷酸特地唑胺的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：合成化合物Ⅳ

取(5R)-3-(4-溴-3-氟苯基)-5-羟基甲基噁唑啉-2-酮10g、1H-四氮唑7g和二氯甲烷100mL，于温度为20℃-30℃，边搅拌，边缓慢滴加N,N-二异丙基亚磷酰胺二叔丁酯19g，于温度为20℃-30℃反应0.5h，再降温至0℃-5℃，分批加入氧化剂14g，于0℃-5℃反应1h后，再加入纯化水90mL，搅拌分层，将得到的水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用纯化水洗涤，分层，收集二氯甲烷层，减压蒸馏二氯甲烷至干，即得到如式IV所示的化合物IV，

步骤2：合成化合物Ⅲ