[发明专利]拉萨大黄中分离的二苯乙烯类化合物及其在治疗神经系统疾病中的用途

说明书

本发明公开了拉萨大黄中分离的二苯乙烯类化合物及其在治疗神经系统疾病中的用途。本发明从拉萨大黄中分离得到三个新的二苯乙烯类化合物，其结构式为式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示。本发明进一步公开了从拉萨大黄中分离得到二苯乙烯类化合物的方法。体外测定化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性结果显示，化合物对乙酰胆碱酯酶均表现出较强的抑制作用。本发明进一步将式Ⅰ化合物进行动物实验以及行为学实验NOR，MWM，PAT，胆碱能检测、氧化应激检测等评价式Ⅰ化合物对东莨菪碱诱导的认知障碍的改善作用，实验结果显示式Ⅰ能够显著改善实验动物对东莨菪碱诱导的认知障碍。本发明所提供的二苯乙烯类化合物能用于制备治疗神经退行性疾病的药物。

技术领域

本发明涉及二苯乙烯类化合物，尤其拉萨大黄中分离的二苯乙烯类化合物，本发明进一步涉及二苯乙烯类化合物及其在制备治疗神经系统疾病药物中的用途，属于从植物中分离的二苯乙烯类化合物及其用途领域。

背景技术

拉萨大黄(Rheum lhasaense A.J.Li et P.K.Hsiao)是蓼科大黄属波叶组植物，为我国特有种。其野生种主要分布西藏，目前，在四川和云南的一些地区也开始人工栽培。拉萨大黄作为一种民族药，常被用于治疗胃部疾病，西藏当地人称其为曲扎。早期的文献分析发现，拉萨大黄并不含有大黄属植物的特征性成分——蒽醌和蒽酮类衍生物，在化学成分上表现出重大的特殊性。目前，关于拉萨大黄的研究报道较少，仅有两篇文献共报道了其含有12个植物化学成分，且均为二苯乙烯类成分，包括6个白藜芦醇单体衍生物、4个白藜芦醇二聚体和2个白藜芦醇三聚体。二苯乙烯类成分在神经系统疾病的预防治疗中表现出显著的效果，目前，白藜芦醇是被研究最深入的二苯乙烯类成分。一些临床数据显示，白藜芦醇能够有效地改善阿尔兹海默症患者的症状。

胆碱假说认为脑组织中乙酰胆碱水平的降低是引起神经退行性疾病的重要因素之一，其中乙酰胆碱酯酶的过度表达可使乙酰胆碱水解程度增强，使得乙酰胆碱的水平降低。乙酰胆碱酯酶抑制剂被看作是预防和治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病的重要药物来源，如多奈哌齐和加兰他敏两种药物是通过作用于胆碱能途径对阿尔兹海默症表现良好的治疗效果。就现有报道而言，可以认为二苯乙烯类成分是拉萨大黄的主要成分，是寻找预防治疗阿尔兹海默症等神经退行性疾病的重要宝库。

发明内容

本发明的目的之一是提供从拉萨大黄中分离的新的二苯乙烯类化合物；

本发明的目的之二是将所提供新的二苯乙烯类化合物应用于制备治疗神经退行性疾病的药物。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：

本发明首先提供了从拉萨大黄中分离的新的二苯乙烯类化合物，其结构式为式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示：

本发明中式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的酸加成的盐、水合物或前药也包括在本发明之中；所述化合物的酸加成的盐优选为药学上可以接受的适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本发明之中。

作为参考，本发明提供了一种从拉萨大黄中分离得到式Ⅰ、式Ⅱ或式Ⅲ所示化合物的方法，该方法包括以下步骤：

(1)拉萨大黄粉碎后用95％乙醇提取，减压浓缩得到浸膏；(2)浸膏经萃取分为氯仿部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位；(3)将乙酸乙酯部位样品上样于MCI填料层析柱中，分别用30％、50％、70％和100％乙醇溶剂淋洗；其中，从50％乙醇洗脱馏分中分离得到式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物，从70％洗脱馏分中分离得到式Ⅲ化合物。

其中，步骤(1)中所述的乙醇优选为40-98％乙醇，最优选为95％乙醇；

步骤(3)中每个溶剂淋洗4-5个柱体积。