[发明专利]一种酪醇-生物素小分子探针及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种酪醇‑生物素小分子探针及其制备方法和应用，酪醇小分子探针结构式包括酪醇、生物素和连接链三部分组成。本发明设计的酪醇小分子探针经过体外活性测试，结果表明其对缺氧复氧诱导的原代心肌细胞损伤的保护具有较好的活性，可作为小分子探针用于酪醇的作用机制研究，在医疗领域具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种酪醇-生物素小分子探针及其制备方法和应用。

背景技术

酪醇(Tyrosol)是红景天苷的苷元，是红景天属植物中的主要活性成分之一，同时也是橄榄油中的主要酚类化合物之一，具有很强的抗氧化活性。酪醇在预防和治疗神经系统疾病，保护心脏、肝脏和肾脏，抑制炎症的发生，抑制氧化应激，抗血栓，抗动脉粥样，抗病原微生物，抗肿瘤等方面表现出良好的药理活性。氧化应激是缺血再灌注诱导心肌损伤的重要机制之一，缺血再灌注损伤导致ROS过度积累，并可触发心肌细胞死亡，从而导致心力衰竭。研究表明，酪醇可激活SIRT1/AMPK/eNOS信号通路，抑制氧化应激反应，有效地减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤。另外，酪醇还可以通过抑制ROS积累和ERK、JNK的激活，促进Hsp70表达，降低半胱天冬酶-8的水平，抑制缺血再灌注诱导的细胞凋亡，缓解心肌细胞的损伤。

综上所述，尽管酪醇在体外具有良好的抗氧化活性和缓解心肌细胞损伤的功效，但是其构效关系研究的较少，活性化合物的设计与合成是研究中心的难点，作用靶点和作用机制也不明确。因此，需要设计与合成具有生物活性的小分子探针，对酪醇作用靶点和治疗心肌细胞损伤的作用机制研究具有重要意义。生物素作为一种常见的标记基团，目前未见报道生物素-酪醇连接形成的“生物素-酪醇”小分子探针，从而钓取其作用靶点的实验报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供一种酪醇-生物素小分子探针及其制备方法和应用，以克服现有酪醇作用靶点和心肌细胞损伤保护作用机制研究的不足。

为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种酪醇-生物素小分子探针，小分子探针的结构如式I所示，

其中，n为1～5的整数。

酪醇小分子探针优选为以下化合物：

本发明中的酪醇-生物素小分子探针制备路径如下：

制备方法包括以下步骤：

S1：将式II所示化合物、式III所示化合物和碱按1：2～5：1～3的物质的量之比共溶于有机溶剂A中，拌匀后于30～100℃下搅拌反应10～20h，然后萃取、浓缩，得中间体IV；

S2：将中间体IV、式V所示化合物和碱按1：0.6～1：1～3的物质的量之比共溶于有机溶剂B中，拌匀后于30～100℃下搅拌反应10～20h，然后萃取、浓缩、纯化，即得；

制备方法在上述技术方案的基础上，还可以做如下进一步的改进。

进一步，式II所示化合物、式III所示化合物和碱按1：3：2的物质的量之比共溶于有机溶剂A中。

进一步，中间体IV、式V所示化合物和碱按1：0.8：2的物质的量之比共溶于有机溶剂B中。

进一步，碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-甲基吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙中的至少一种。