[发明专利]一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法

说明书

本申请提供一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，属于无环有机化合物技术领域。DL‑蛋氨酸、亚硝酸钠和浓硫酸为原料，在氮气的保护作用下，亚硝酸钠以溶液形式慢速滴加，反应结束后得产物2‑羟基‑4‑甲硫基‑丁酸；加入氢氧化钙反应，得到2‑羟基‑4‑甲硫基‑丁酸钙粗品；粗品经酸化解离，再与氢氧化钙反应重新成钙盐，得到精制后的消旋羟蛋氨酸钙。本申请得到的产品纯度高，杂质低、收率可观，且生产过程中有机溶剂可多批次循环套用；精制步骤操作简单易控制，副反应少、反应条件温和易控，且收率相对较高；提高了产品的纯度和收率，纯度大于97.0%，收率23.1‑24.1%。

技术领域

本申请涉及一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，属于无环有机化合物技术领域。

背景技术

消旋羟蛋氨酸钙广泛应用于饲料添加剂中，也是复方α-酮酸片的主要原料之一，在体内利用非必需氨基酸的氮转化为蛋氨酸。复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾功能，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。复方α-酮酸片用于尿毒症治疗，为肾病患者提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入，α-酮酸作为人体的正常代谢物种类之一，还可以直接用于某些尿毒症的治疗，目前，复方α-酮酸制剂联合低蛋白饮食治疗在减轻尿毒症患者的症状，减慢肾功能恶化方面已经发挥了良好的作用。因此消旋羟蛋氨酸钙在治疗尿毒症疾病方面，具有重大的医学疗效作用。

现有消旋羟蛋氨酸钙(D,L-2-羟基-4-甲硫基-丁酸钙)的合成方法包括：

以DL-蛋氨酸、50％硫酸溶液为原料，加入亚硝酸钠和水升温反应，反应结束后加入盐酸搅拌，再用甲基叔丁基醚进行萃取消旋羟蛋氨酸，消旋羟蛋氨酸与氢氧化钙反应成盐，得到消旋羟蛋氨酸钙粗品，消旋羟蛋氨酸钙粗品经过酸化解离，再成盐后得到成品消旋羟蛋氨酸钙。该方法存在反应步骤多、收率低，使得生产成本相对较高，且重氮化反应有安全风险，不适合规模化生产。

反应式如下：

目前的上述生产方法，过程控制操作复杂、产品含量低、杂质高、收率低，有的合成方法中不利于工业化安全生产。

发明内容

基于上述制备方法所存在的缺陷，本申请提供一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，不仅避免了重氮化反应，减少安全风险，还可以得到更高纯度及收率的消旋羟蛋氨酸钙。

具体的，本申请是通过以下方案实现的：

一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法，包括以下步骤：

(1)消旋羟蛋氨酸的制备：

以D,L-蛋氨酸与浓硫酸为原料，在氮气的保护作用下，在78～84℃条件下滴加亚硝酸钠溶液(浓度为19-20％)，3～5小时滴完，共计反应6～12小时；反应结束，降温至15～20℃，加入氯化钠使体系饱和，滴加50％浓度的氢氧化钠溶液，调节pH至4.0～4.4，加入丁酮搅拌除杂，分层后水相先用50％硫酸pH至4.0～4.4，再次加入丁酮搅拌除杂，然后分层，保留水相；

水相用50％硫酸调pH至-0.3～0.3，加入乙酸乙酯进行萃取，共萃取4次，萃取结束后合并有机相，分去水相；

在40～45℃下，减压浓缩回收溶剂，浓缩结束后得到消旋羟蛋氨酸，

D,L-蛋氨酸：浓硫酸：亚硝酸钠＝1：0.7：1.3(摩尔比)。

(2)消旋羟蛋氨酸钙粗品的制备：