[发明专利]小分子化合物在制备人La蛋白抑制剂中的用途

说明书

本发明属制药技术领域，涉及小分子化合物ZINC5921027和ZINC1413516在制备人La蛋白抑制剂中的用途，尤其是在制备预防、延缓或治疗高表达的人La蛋白参与或介导的疾病的药物中的用途。所述的小分子化合物能有效结合人La蛋白，并抑制La蛋白最基础的生物学功能，发挥人La蛋白抑制剂的作用。所制备的人La蛋白抑制剂适用于治疗高La蛋白表达途径参与或介导的的恶性肿瘤，以及高La蛋白表达途径参与介导的病毒复制增加所继发的疾病。所述恶性肿瘤包括卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌、肝癌、头颈部淋巴细胞癌、口腔淋巴细胞癌、白血病、淋巴瘤等。所述病毒复制增加所继发的疾病包括乙型肝炎、丙型肝炎以及单纯疱疹。

技术领域

本发明属制药技术领域，涉及小分子化合物在制备人La蛋白抑制剂中的用途，具体涉及两种化合物ZINC5921027和ZINC1413516及其在制备药物的新应用,尤其是在制备预防、延缓或治疗高表达的人La蛋白参与或介导的疾病的药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了人La蛋白(RNA结合蛋白La)是一种含408个氨基酸的多功能的RNA结合蛋白，在RNA的加工和代谢中具有重要功能；其通过La基序(LAM)、RNA识别基序1(RRM1)和非编码RNA识别基序2(RRM2)结合RNA。RRM2位于哺乳动物La蛋白的特征性C端延伸部位。La蛋白的C端区域还包含核定位、核仁定位和核保留信号以及RNA伴侣结构域。La蛋白的相对分子量为47kD，参与RNA代谢的各个层面。

研究显示，La蛋白的RNA伴侣功能包括以下方面：La蛋白可与RNA聚合酶III(RNAPIII)转录物末端基序UUU-3'OH特异性结合促进RNA的生物合成，并保护它们免受核酸外切衰变。La蛋白促进tRNA的产生，处理pre-tRNA前体的5-prime和3-prime末端，充当RNA伴侣蛋白。La蛋白与特定类别的RNA分子结合调节它们的下游加工，防止错误折叠、促进转录产物正确折叠及成熟；La蛋白还参与mRNA的内部核糖体进入位点序列(internal ribosomeentry site，IRES)介导的翻译过程。通过促进IRES介导的翻译及增加病毒RNA的稳定性，La蛋白可以促进乙肝病毒、丙肝病毒、单纯疱疹病毒和脊髓灰质炎病毒的复制。

有报道La蛋白通过其RNA伴侣功能参与参与多种恶性肿瘤的发生和进展，有研究表明La蛋白在肝癌、头颈部淋巴细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生性肿瘤等多种恶性肿瘤中高表达，La蛋白与肿瘤的临床TNM分期、是否有淋巴结转移及癌细胞分化程度相关，在癌细胞肿瘤促进因子的翻译控制中起到了重要作用。

还有研究公开了La蛋白可以促进癌细胞的成瘤性、改变细胞周期并促进其增殖、迁移和侵袭。La蛋白含量升高可直接刺激β-catenin mRNA的翻译或刺激β-catenin表达的正调节因子，调节细胞-细胞粘附，还可以在Wnt信号激活后进入细胞核，上调肿瘤促进基因的转录，促进癌细胞增殖、分化、生存、粘附、迁移、入侵和裸鼠小鼠肿瘤生长。La蛋白可以增强凋亡抑制因子X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)的IRES依赖性翻译，上调XIAP的表达水平。La蛋白通过5'UTR与murine double minute2(MDM2)的mRNA结合来激活MDM2 mRNA的翻译。MDM2在多种癌细胞中高表达，MDM2能够与P53的N端结构区域结合，抑制P53基因的转录，且自身不受控制地增殖，最终导致恶性肿瘤的发生；过度表达的La蛋白通过调节G1/S-特异性周期蛋白-D1(CCND1)的基因CCND1，刺激CCND1的mRNA翻译。CCND1调节G1/S期细胞周期进程，过度表达时将导致G1-S期间歇显著缩短，使细胞增殖速度加快甚至失控。

综上所述，La蛋白作为RNA伴侣蛋白具有多种生物功能，RNA结合能力是其生物学功能的基础。