[发明专利]Acsl4作为制备2型糖尿病药物的用途

说明书

本发明涉及一种Acsl4作为制备2型糖尿病药物的用途。本发明发现如果能及早纠正或预防脂质代谢紊乱或可防止β细胞发生代谢重塑继而发生退分化，保护β细胞的功能衰退，延缓或预防2型糖尿病的发生。

技术领域

本发明属于2型糖尿病药物领域，特别涉及一种Acsl4作为制备2型糖尿病药物的用途。

背景技术

2型糖尿病是一种复杂的、累及多器官的疾病，目前已经成为全世界主要的慢性非传染性疾病，造成巨大的经济负担，全球成本高达1.31万亿美元。尽管世界卫生组织将糖尿病列为全球第六大死亡原因，但糖尿病对心脏病(第一主要死亡原因)和中风(第二主要死亡原因)的贡献显著增加。在中国，糖尿病患病率在过去40年急剧增长，成人中从1980年0.67％升高至10.9％，最新数据显示中国糖尿病患者人数达1.164亿，主要为2型糖尿病。面对如此巨大的医疗健康及经济负担，目前2型糖尿病的防治及相应的发病机制机理的研究却还不尽人意。胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病进展和预后的关键。2型糖尿病的进展阶段中，胰岛会先后出现β细胞的适应性的质量增加和胰岛素分泌增多的代偿阶段，但随着病程进展，β细胞最终衰竭导致胰岛素分泌无法满足机体需要。衰竭的胰岛是由减少的β细胞数量还是由β细胞功能损伤所引起的，始终是学界讨论的热点，尚无定论。近年来，除β细胞的凋亡，功能缺陷或不成熟状态，β细胞去分化被发现是糖尿病进展期间β细胞衰竭另一个重要的病理生理过程。β细胞去分化是具有改变了表型的β细胞，它损失一些导致胰岛素分泌在内的功能损伤的重要的β细胞特性。通过细胞谱系追踪技术，研究人员发现β细胞丢失可能是因为β细胞去分化，不再表达胰岛素而引起的，而非细胞的凋亡或坏死。所谓去分化即是β细胞开始表达Neurogenin3，Oct4，Nanog和L-Myc等前体细胞甚至祖细胞的标志物，而丧失成熟细胞身份标志物的表达，包括MafA、Ucn3、Nkx6.1、FoxO1、PDX-1，Nkx6.1，Pax6，HNF3b，HNF4a和HNF1a等。这些退分化的细胞也不再具备完善的糖促胰岛素分泌功能并逐渐进展为严重的胰岛素分泌功能障碍。

敲除Nkx6.1使得β细胞转化为δ细胞，敲除Pdx1使得胰腺无法发育导管和分泌腺组织；分化早期的胰岛素阳性细胞同时表达MafA和MafB，随着β细胞的发育，MafB表达逐渐关闭。如果敲除MafA，β细胞质量和功能均受到显著影响。特别值得注意的是FoxO1，FoxO1一方面高表达抑制β细胞的增殖，而一方面表达过低则使得β细胞无法分化，增加对营养压力或者应激的易感性。Accili实验室通过不同小鼠的糖尿病模型确认了FoxO1缺失导致细胞去分化，最终导致高血糖。此外还有一些所谓的胰岛β细胞的不允许基因的异常高表达(包括Slc16a1、Ldha、Acot7等等)，也会对β细胞功能和发育造成影响，进而导致不正常的增殖和功能。

当这些分子机制得到大致阐明后，学者们就提出另外一个问题：在2型糖尿病的进展过程中，这些转录因子是如何发生变化的？外界自环境压力，包括营养过剩，包括胰岛素抵抗，是如何通过影响关键转录因子推动去分化的过程。有研究发现去分化的的主要原因可能是葡萄糖毒性，并且通过治疗降低葡萄糖水平会导致某些功能恢复。胰岛的未折叠蛋白堆积和ER应激可能是导致β细胞去分化的机制，并与关键β细胞基因(例如Pdx1)的表达异常有关。同样，慢性氧化应激情况下可能通过抑制β细胞转录因子活性(例如Glut2，Pdx1和MafA)来促进β细胞的身份丢失。