[发明专利]一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的方法

说明书

本发明提供一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物的方法。本发明所述化合物具有如下式II所示结构，式II所示结构的化合物可用于制备取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物或其可药用盐中。本发明所述取代的[5,6]环‑4(3H)‑嘧啶酮化合物的制备方法有效避免强碱性条件下的环化反应，合成收率高、工艺稳定。

技术领域

本发明属于属于药物化学领域，具体涉及一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物的方法。

背景技术

癌症是不受控制的增生性疾病，大多数癌细胞的增殖速度都比正常细胞高。在细胞周期分裂中,染色体复制是必不可少的,并且S期DNA的复制受到严格调节。DNA复制的抑制已被证明可用于癌症治疗,其抑制剂在临床上已广泛使用,例如吉西他滨,5-氟尿嘧啶的活性代谢产物和Hydroxyurea(HU)。

CDC7(细胞分裂周期7)是在DNA合成中起关键作用并且在细胞周期的整个S期中激活DNA复制起点所必需的丝氨酸-苏氨酸激酶。CDC7的激酶活性通过与其激活伴侣的结合来调节。在晚Gl期和S期中，CDC7与Dbf4(也称为ASK)形成复合物,并通过将其底物磷酸化来控制从Gl相到S相的转变(Masai H et al.,J CeIl Physiol.2002 Mar；190(3):287-96)。此外，研究报道，CDC7在DNA复制和DNA损伤信号传导途径中均起重要作用(Kim JM等人,Oncogene.2008 May 29；27(24):3475-82)。

CDC7激酶作为一种有吸引力的癌症治疗靶标受到了广泛关注。在多种癌细胞系和原发性乳腺癌、结肠癌、肺癌和其他肿瘤中观察到了CDC7激酶的过表达。在原发性乳腺癌中，CDC7和Dbf4表达的增加与p53活性的丧失高度相关。有趣的是，siRNA消耗CDC7激酶会导致癌细胞与未转化的成纤维细胞之间发生不同的反应。siRNA耗尽CDC7会导致癌细胞S期阻滞和凋亡，而正常的成纤维细胞则依赖于p53活性阻滞在Gl期(Montagnoli A等人,CancerRes。2004 Oct 1；64(19):7110-6.)。DNA许可检查点的抑制也引起与CDC7抑制相似的表型(Shreeram S等人,Oncogene.2002 Sep 26；21(43):6624-32)。此外，CDC7在复制压力下在细胞中被激活并且CDC7的耗尽增加了由羟基脲或依托泊苷诱导的凋亡(Tenca P等人,JBiol Chem。2007 Jan 5；282(1):208-15。)。因此，CDC7抑制剂可以作为单一药物或与其他化学治疗药物组合用于癌症的选择性治疗。

CN110381950A公开了一类具有抗癌活性的化合物取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮，例如下式所示的化合物，

并公开了该类化合物的制备方法，例如化合物i的制备方法如下：

但是上述制备方法中的环化反应是在强碱性条件下发生的，极易产生Br的水解杂质；并且强碱性条件下的环化反应中使用乙醇做助溶剂，极易产生醇解的副产物。

因此，在本领域期望开发出合成收率高、工艺稳定的取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮的合成方法。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种化合物及利用其制备取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮化合物，尤其是式I化合物的方法。本发明利用简单新颖的合成方法合成取代的[5,6]环-4(3H)-嘧啶酮，有效避免强碱性条件下的环化反应，合成收率高、工艺稳定，易于产业化。

本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种化合物，所述化合物具有如下式II所示结构：