[发明专利]一种曲伏前列素杂质及其制备方法

说明书

本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种曲伏前列素杂质及其制备方法。本发明提供一种在曲伏前列素制备过程中的杂质及其制备方法。所述杂质为曲伏前列素制备过程中，利用中间产物TVP‑2制备TVP‑3时产生。制备的高纯度曲伏前列素杂质作为TVP‑3检测的杂质标准品，有利于中间体TVP‑3的定量和定性，提高对TVP‑3和曲伏前列素原料药的质量控制。所述杂质为式(Ⅰ)

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种曲伏前列素杂质及其制备方法。

背景技术

曲伏前列素(Travoprost，TVP)是一个具有高度选择性、能完全阻断前列腺素F(FP)受体的前体药物，是前列腺素F2α(PGF2α)类似物，是一种用于治疗青光眼及高眼压的已知前列腺素衍生物。它的化学名称为：

异丙基(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(1E,3R)-3-羟基-4-[(α,α,α-三氟-m-甲丙基)氧]-1-丁烯基]环戊基]-5-庚烯酸。

曲伏前列素的生产工艺比较复杂，分多步进行，为了保证最终产物的回收率，需要对中间过程获得的中间产物的纯度进行质控。然而在对中间产物进行质控时，一些杂质的标准品由于商业价值较低，很难在市面上购买到。

美国药典中列出了曲伏前列素中可能存在的一些杂质，目前并未对工艺过程中可能存在的其他杂质进行相关研究的报道，例如，利用中间产物TVP-2制备中间产物TVP-3过程中，可能会产生一些杂质，需要将杂质进行鉴定并获取杂质的制备方法，以制备杂质标准品，有利于中间体TVP-3的定量和定性，提高对TVP-3和曲伏前列素原料药的质量控制。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种在曲伏前列素制备过程中的杂质及其制备方法。所述杂质为曲伏前列素制备过程中，利用中间产物TVP-2制备TVP-3时产生，通过制备该杂质的标准品，可将其用于TVP-3的纯度的检测中。制备的高纯度曲伏前列素杂质作为TVP-3检测的杂质标准品，有利于中间体的定量和定性，提高对TVP-3和曲伏前列素原料药的质量控制。

为此本发明第一方面提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：

1)将式(Ⅱ)所示化合物与碱金属氢氧化物反应，获得中间体A，

2)将所述中间体A与盐酸反应，以便得到式(Ⅰ)所示化合物，

本发明的发明创造性的发现，在曲伏前列素生产制备过程中，特别是在中间产物TVP-2制备中间产物TVP-3过程中，会产生式(Ⅰ)所示化合物的杂质，如果不对TVP-3的纯度进行测定，则可能使得最终获得的曲伏前列素产率较低，且浪费了生产成本。利用HPLC对中间产物TVP-3进行纯度测定时，需要式(Ⅰ)所示化合物的标准品，然而该化合物在现有文献中并未报道过，且在市面上无法购买到。发明人一方面发现了式(Ⅰ)所示化合物的杂质，另一方面，获得制备该杂质的方法，获得该杂质可将其用于TVP-3纯度测定中，通过对中间体TVP-3的定量和定性，提高对TVP-3和曲伏前列素原料药的质量控制。

根据本发明的实施例，所述制备式(Ⅰ)化合物的方法还具有以下附加技术特征：

根据本发明的实施例，所述碱金属化合物选自氢氧化钠、氢氧化钾。根据本发明的实施例，所述碱金属化合物为氢氧化钠，所述反应中的氢氧化钠与式(Ⅱ)所示化合物的重量比为(1.6～2.5):5。

氢氧化钠用量不在本发明范围内时，会导致水解不够完全，收率和纯度都会降低。

根据本发明的实施例，所述中间体A与盐酸在pH为2～3条件下反应。