[发明专利]三环类化合物及其用途

说明书

本发明公开了一种三环类化合物及其用途。本发明具体公开了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的三环类化合物对HDAC尤其是HDAC6具有很好的抑制作用，并具有较好的选择性，还能够抑制多种肿瘤细胞的增殖；

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种三环类化合物及其用途。

背景技术

表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着非常重要的作用，而组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)作为表观遗传学调控的重要功能蛋白，近几十年内已经引起科学家的广泛关注。一方面，HDACs能够介导组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而有利于染色质形成更为紧密的结构，并且某些HDAC能够与其他染色质调节蛋白相互作用形成共抑制复合物，从而调控基因表达、细胞周期及细胞分化等生命过程；另一方面，部分HDAC还能够催化非组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而在更多的细胞调控通路中发挥着重要作用(Nat Biotechnol,2015,10.1038/nbt.3130；Int J Cancer,2019,10.1002/ijc.32169)。目前研究表明与HDAC抑制相关的组蛋白去乙酰化酶介导的疾病实例包括细胞增殖性疾病，例如恶性肿瘤、炎性疾病如炎性肠病、克罗恩病或溃病性肠炎、常染色体显性疾病如亨廷顿病、唐氏综合征、爱德华综合征(Edward s syndrome)或帕塔斯综合征(Patau'ssyndrome)、遗传代谢疾病如糖尿病、尼曼皮克病(Niemann Pick disease)、戈谢病(Gaucher's disease)、苯丙酮尿症、威尔逊病(Wilson's disease)或纤维化疾病，例如囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化、自身免疫疾病如类风湿性关节炎、哮喘、狼疮、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、白塞病、或器官移植排斥反应：急性/慢性神经、系统疾病如中风或多囊肾病、肥大如心脏肥大、心力衰竭如充血性心力衰竭或出血性心力衰竭、眼部疾病如青光眼干眼、综合征、干性黄斑变性、湿性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或葡萄膜炎、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性腓骨肌萎缩症或脊髓性肌萎缩、以及由HDAC酶异常功能引起的病症和疾病。

目前在人体中共发现了18种HDAC，根据进化分析和序列同源性分析，它们被分为4种类型(Strahl BD,Allis CD.Nature.2000Jan 6；403(6765):41-5.)：第I类是与酵母中Rpd3蛋白序列同源性较高的HDAC1-3、8，它们主要位于细胞核内，其中HDAC3存在于细胞质中；第II类是与酵母中Hda1(histone deacetylase-1)蛋白序列同源性较高的HDAC4-7、9、10，它们能够应对不同的细胞信号应答而在细胞核和细胞质间穿梭，具有细胞和组织特异性；第III类是与酵母中Sir2(silent information regulator 2)蛋白同源的sirtuin蛋白家族，包括SIRT1-7；第IV类仅包含一个成员HDAC11，它的序列同源性介于Rpd3和Hda1之间，主要位于细胞核内。第I、II、IV类HDAC又可被归类为Rpd3/Had1去乙酰化酶家族，它们均包含同源性较高的催化核心结构域，其催化活性依赖于锌离子的参与。目前，处于临床试验阶段的HDAC抑制剂根据化学结构可分为四种类型：异羟肟酸、环肽、苯甲酰胺和短链脂肪酸。SAHA和PXD101属于异羟肟酸，而FK228是环肽类的一员，这些化合物都没有表现出任何HDAC亚型选择性(Tomaselli.et al.Med Res Rev.2019Jun20.doi:10.1002/med.21600)。