[发明专利]一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法

说明书

本发明公开了一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法。该罗库溴铵的药物组合物包括罗库溴铵、水和乙酸；所述罗库溴铵与所述水的质量比为1：(5～20)；所述罗库溴铵与所述乙酸的质量比为1：(0.01～0.05)。本发明罗库溴铵的药物组合物中罗库溴铵的稳定性高，适用于罗库溴铵的精制方法时，得到的罗库溴铵产品的杂质含量、溶残的含量均在较低的水平，符合药典的要求。

技术领域

本发明涉及一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法。

背景技术

罗库溴铵(Rocuronium Bromide)是新型单季铵类肌松药，是一种临床上广泛使用的肌肉松弛剂，其特点是起效快，恢复迅速，对心血管系统抑制作用弱，无类过敏反应。按ICH(The International Council for Harmonization)指南要求，原料药中残留溶剂必须低于一定的含量才符合药用，罗库溴铵原料中的残留溶剂也必须符合此要求。

罗库溴铵化学结构式：

罗库溴铵的合成有大量的专利和文献进行了记载，从目前公开的文献参考可以知道，最后一步都是用罗库溴铵中间体(CAS No.119302-24-8)和3-溴丙烯发生季铵化来实现罗库溴铵的合成的，具体反应如下：

专利CN101863948、CN105566433、CN108570090、WO2009016648、WO2016009442中记载了用乙醚或者甲基叔丁基醚作为反溶剂析晶得到罗库溴铵固体，此方法下乙醚或甲基叔丁基醚容易和罗库溴铵分子形成溶剂化物，需在较好的真空下，在40℃下干燥很长时间(一般需要5天以上)，在此过程中，罗库溴铵很容易分解，杂质会明显升高。所以此方法下处理得到的罗库溴铵即使溶残合格，也有很大的风险杂质升高到不能接受的程度。因此开发一种合适的去除溶剂残留的方法具有重要意义。

中国专利文献CN103435674A公开了一种罗库溴铵的制备方法，其包括以下步骤：将制备得到的罗库溴铵粗品溶于DCM中，加入氧化铝，剧烈搅拌2～4h后，分别用滤纸和有机滤膜过滤，将所得滤液滴加到剧烈搅拌的乙醚中，析出大量白色固体；再将该白色固体溶于稀乙酸溶液中，稀乙酸溶液的pH值为3～5，快速将其冷冻成冰，然后冷冻干燥，即得。但是该方案得到的罗库溴铵纯品中乙酸的含量在20wt％左右，不符合USP药典标准。该专利中为了罗库溴铵在水中保持稳定添加了过多的乙酸，且该专利中需要将滤液加入到剧烈搅拌的乙醚中，当进行工业化生产时，需要使用大量的乙醚，存在严重的安全隐患。

中国专利文献CN110734468A公开了一种精制罗库溴铵粗品的方法，其需要采用真空微波干燥或是流化干燥法才可使得终产品符合药典的标准。该方案的实施例1中也需要添加较高含量的乙酸才能够得到符合药典标准的罗库溴铵，而且该方案中需要用到特定的真空微波干燥设备才能够得到符合药典标准的产物。

目前，缺乏一种在添加少量的乙酸前提下，仍然保持罗库溴铵在水中稳定的体系，以实现安全隐患低、工艺简单、且杂质和溶残含量符合药典标准的罗库溴铵精制方法。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中存在的为了保持罗库溴铵在水中的稳定性添加过量的乙酸，导致其在罗库溴铵精制的过程中得到的产品中乙酸的含量过高的缺陷，而提供了一种罗库溴铵的药物组合物以及罗库溴铵的精制方法。本发明罗库溴铵的药物组合物可使得罗库溴铵的稳定高，而且该药物组合物中配比的原料在应用于罗库溴铵的精制时，得到的罗库溴铵产品的杂质含量、溶残的含量均在较低的水平，符合药典的要求。

本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种罗库溴铵的药物组合物，其包括罗库溴铵、水和乙酸；

所述罗库溴铵和所述水的质量比为1：(5～20)；