[发明专利]一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法

说明书

本发明涉及一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其工艺步骤包括通过硫氰酸红霉素肟游离去除硫氰酸根，重排反应，连续反萃取，连续还原反应和分离以及氮红霉素结晶。本发明通过在重排反应前先去除硫氰酸根后重排，还原反应采用连续反应工艺，改变反应方式，其工艺反应效率高，生产成本低，环境污染小，产品收率高，质量好。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法。

背景技术

氮红霉素是阿奇霉素合成过程中的重要中间体，其合成收率和质量是影响阿霉素质量及成本的关键因素。

现有的技术中，阿奇霉素主要以硫氰酸红霉素为起始原料，经过肟化反应、贝克曼重排反应、还原反应和甲基化反应四步合成反应合成，其中贝克曼重排反应和还原反应是合成阿奇霉素的关键步骤，具体过程为：将以硫氰酸红霉素为原料经肟化反应所得的硫氰酸红霉素肟在丙酮或氯仿溶液中、以对甲苯磺酰氯为催化剂进行重排反应生成6,9-亚胺醚为主、9,11-亚胺醚为辅的产物，重排反应得到亚胺醚在水、甲醇或乙醇体系进行还原反应得到氮红霉素。上述氮红霉素合成方法存在的问题是：1)溶液中存在的硫氰酸根(-SCN^-)会与催化剂对甲苯磺酰氯发生反应，影响重排反应(贝克曼重排)的精准进行，降低重排反应产物的纯度和收率。2)目前的还原反应都是在反应釜或反应罐中进行，由于体积大，传质缓慢，很难实现亚胺醚和KBH₄快速接触反应，造成产物纯度低，辅料消耗较高，反应时间长等特点，造成阿奇霉素的生产成本偏高。

以下是氮红霉素的合成路线：

发明内容

本发明的目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高氮红霉素合成质量和收率，且降低反应时间，减少辅料消耗的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法。

为实现上述发明目的所采取的技术方案为：

一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于其工艺步骤为：

1)硫氰酸红霉素肟游离

将硫氰酸红霉素肟加入到有机溶剂Ⅰ中，再加入水，在搅拌状态下缓慢升温至30～60℃下使其溶解，流加液碱至溶液澄清，静置分相，得到含有红霉素肟的有机相Ⅰ；

2)重排反应

向上述有机相Ⅰ中依次加入水和对甲苯磺酰氯，在5～20℃温度条件下反应，反应过程中流加液碱或碳酸钠溶液，控制反应液pH6.5～12，反应结束后静置分相得到含亚胺醚的有机相Ⅱ；

3)连续反萃取

将有机相Ⅱ和盐酸水溶液进行二级逆流萃取，收集水相Ⅰ即为含亚胺醚的水溶液；

4)连续还原反应和分离

将水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氢化钾水溶液依次泵入混合反应器中进行还原反应，得到含氮红霉素和氮红霉素硼酸酯的溶液，加入有机溶剂Ⅱ进行萃取，分离达到含有氮红霉素的有机相Ⅲ和含有氮红霉素硼酸酯的水相Ⅱ；

5)氮红霉素结晶

将有机相Ⅲ过滤，蒸发结晶，待有晶体析出后停止溶剂蒸发，缓慢降温至0～4℃，分离、干燥即可得到氮红霉素成品。

过程1)中，所述硫氰酸红霉素肟、有机溶剂Ⅰ和水的用量按照M_{硫氰酸红霉素肟}:V _{有机溶剂Ⅰ}:V_水＝1:3～10:0.5～3.0配置，其中所述有机溶剂Ⅰ为对红霉素肟有较强的溶解度并微溶或难溶于水的有机溶剂，主要包括二氯甲烷、戊醇或己醇。

过程1)中，所述液碱质量浓度控制在15～35％。