[发明专利]NQO1激活的Combretastatin类前药的设计和制备方法

说明书

本发明提供了NQO1激活的Combretastatin类前药的设计和制备方法，由于肿瘤细胞中高表达的NQO1，引入NQO1激活的醌酸链实现了对肿瘤细胞的靶向作用，能够在肿瘤细胞中高效、快速的释放Combretastatin类原药，达到抑制肿瘤增殖的目的。本发明合成方法简单，原料廉价易得，能够实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及NQO1激活的Combretastatin类前药的设计和制备方法。

背景技术

癌症已成为危害人类生命与健康的最大敌人之一，防控癌症已经上升为我国的国家战略。根据数据统计，我国2018年癌症新发病例为380.4万例，占全球癌症新发病例21.0％，癌症死亡病例为229.6万例，占全球癌症死亡23.9％。我国癌症发病率前5位癌种依次为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。我国死亡率前5位癌种依次为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌。中国30岁以上人群癌症发病率快速上升，60岁以上人群发病人数最多。

NAD(P)H：醌氧化还原酶1(NQO1)能够专性催化醌两电子还原反应,具有化学保护和生物激活作用。值得注意的是，NQO1在多种肿瘤细胞特别是肺癌、结肠癌、乳腺癌细胞中的表达远超于正常组织。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达的特性,它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。靶向NQO1药物有望实现高选择性、特异性杀灭肿瘤细胞。

南非矮生柳树Combretum caffrum的次级代谢产物CA-4等具有极强的抗肿瘤活性。CA-4作为强效的具有苯乙烯结构的β微管蛋白抑制剂，对众多肿瘤细胞都有很强的抑制作用。然而，其水溶性低和选择性差的特点限制了它在临床的用途，设计一类NQO1激活的Combretastatin类化合物前药可以很好地解决这类问题。

发明内容

本发明的所述方涉及新NQO1激活的Combretastatin类前药的设计和制备法。

所述Combretastatin类前药为以下结构：

本发明提供Combretastatin类前药的制备方法，包括以下步骤：

反应瓶中加入溶剂1，3-甲基-3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)丁酸和EDCI，搅拌10分钟，再加入DMAP和Combretastatin衍生物，室温反应，TLC检测直至原料消失，硅胶分离纯化得到目标化合物，反应方程式为：

上述的NQO1激活的Combretastatin类前药的设计和制备方法，其特征在于：所用的溶剂1为二氯甲烷，四氢呋喃中的一种。

根据权利要求1所述的NQO1激活的Combretastatin类前药的设计和制备方法，其特征在于：所用的缩合剂为EDCI，DCC中的一种。

上述的NQO1激活的Combretastatin类前药应用于抑制细胞增殖紊乱和各类抗癌细胞活性，癌症如淋巴癌、骨癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、白血病。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1：制备NQO1激活的Combretastatin类前药1的反应步骤：

反应瓶中加入4mL DCM，3-甲基-3-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)丁酸5(25mg)和EDCI(22mg)，搅拌10分钟，再加入DMAP(12mg)和Combretastatin衍生物3(32mg)，室温反应，TLC检测直至原料消失，硅胶分离纯化得到目标化合物1(50mg，91％)。

实施例1所得产品1的结构、核磁数据如下：