[发明专利]一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺

说明书

本发明属于原料药合成技术领域，尤其涉及一种低铅原料药盐酸艾司洛尔的生产工艺。本发明通过用复合除铅剂与盐酸艾司洛尔接触的方式，达到去除大部分铅从而实现低铅的目的。本发明具有通过专用的除铅方式使产品达到了低铅的质量，满足药物制剂对活性成份低铅的质量要求。本发明另外一个显著的优点是该复合除铅剂对产品的酸碱度没有苛刻的要求，其可以在合适的产品自身PH值范围内也不会影响除铅的效果，从而避免了常规理化除铅往往需要产品在较低PH值下操作由此造成产品酸降解杂质升高的弊端。

技术领域

本发明属于原料药合成技术领域，尤其涉及一种低铅原料药盐酸艾司洛尔的生产工艺。

背景技术

盐酸艾司洛尔化学名(±)-3-{4-［2-羟基-3-(1-甲基乙基氨基)丙氧基〕苯基}丙酸甲酯盐酸盐，是一种芳氧丙胺类超短效的选择性β1受体阻滞剂，主要通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1受体,具有减缓静息和运动心率、降低血压以及心肌耗氧等作用。同时具有起效快,生物利用度高,半衰期短,疗效确切,副作用低等特点,目前临床上主要用于室上性心律失常和急性心肌局部缺血症的治疗,对急性心肌梗塞、不稳型性心绞痛、术后高血压等症也有明显的疗效。

按照ICH的要求，人体安全的铅含量是5μg/day，目前盐酸艾司洛尔的铅含量水平基本在0.5ppm左右。基于大输液每天最大剂量为30.3g，根据计算，每天光来自盐酸艾司洛尔这个API的铅为15ug，远超了5μg/day的限度，这还不加上来自药用辅料的铅。因此，需要把盐酸艾司洛尔产品中铅含量大幅度降低，基本要求将铅含量控制在0.05ppm以下。

金属铅与盐酸艾司洛尔中的官能基团是与螯合的方式结合在一起的，传统的去除方法主要有蒸馏、萃取、活性炭吸附、重结晶等方法，但这些方法存在着如下缺陷：明显的收率损失、操作繁琐、耗时耗能，更重要的是还不能达到药物制剂对API低铅的要求。

通过查阅专利，发现目前还没有这方面的专利报道，为了满足制剂对低铅盐酸艾司洛尔产品的需求，降低患者的不良反应，发明一种能降低盐酸艾司洛尔产品中铅含量的工艺显得犹为迫切。

发明内容

本发明的目的是提供一种低铅原料药盐酸艾司洛尔的生产工艺，其能通过用复合除铅专用试剂与盐酸艾司洛尔接触的方式，达到去除大部分铅的效果。该复合除铅剂是一种多功能基团修饰的以改性硅胶为主要材料的复合剂，拥有更强的配位基团，相较于药物分子其与金属铅的亲合力更强，本发明具有通过专用的复合除铅剂使产品达到了低铅的质量，满足药物制剂对API低铅质量要求的优点。

本发明解决上述问题采用的技术方案是：一种低铅原料药盐酸艾司洛尔生产工艺，依次包括以下步骤：

S1、将盐酸艾司洛尔粗品加入内盛混合溶剂的精制容器中，保持搅拌，升温使固体完全溶解，再将复合除铅剂加入盐酸艾司洛尔溶液中，得到混合液；

S2、对所述混合液进行固液分离操作，以除去复合除铅剂混合物，滤液置于结晶容器内进行冷却结晶，固液分离除去母液后，固体即为盐酸艾司洛尔湿品；

S3、将所述盐酸艾司洛尔湿品置于干燥箱内，干燥后即得低铅盐酸艾司洛尔成品，

其中，所述盐酸艾司洛尔成品的铅含量经检测可满足注射剂的要求。

进一步优选的技术方案在于S1中物料包括按重量计的以下各组分：盐酸艾司洛尔粗品1份、混合溶剂8～20份，以及复合除铅剂0.01～1份。

在本发明中，以上3种组分即为产品的全部投入料，所述精制容器为不锈钢釜（材质为316L），搅拌桨为框式（材质为316L），带变频控制器用于控制转速，不锈钢釜封头上装有不锈钢回流冷凝器（材质为316L），使得汽化混合溶剂回流至釜内。

进一步优选的技术方案在于：S1中所述混合溶剂包括乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇以及甲苯；所述复合除铅剂包括改性氨基硅胶、反丁烯二酸与丙烯磺酸共聚体、巯基硅胶金属吸附剂以及烷基膦酸钠白炭黑。