[发明专利]一种利培酮关键基团衍生物、免疫原、抗利培酮特异性抗体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种利培酮关键基团衍生物、免疫原、抗利培酮特异性抗体及其制备方法与应用。首先将新型利培酮关键基团衍生物与经过基因工程改造得到的重组猴血清白蛋白偶联制得利培酮人工抗原，再用利培酮人工抗原免疫实验动物获得抗利培酮特异性抗体，经ELISA检测表明该特异性抗体的特异性强、灵敏度高，干扰实验显示该特异性抗体与100种常见药物无任何交叉反应；将抗利培酮特异性抗体应用于制备利培酮检测试剂，包括利培酮均相酶免疫检测试剂与利培酮胶乳增强免疫比浊检测试剂，所述检测试剂可以实现在全自动生化分析仪上对利培酮的高通量、快速化检测。

技术领域

本发明涉及一种利培酮关键基团衍生物、免疫原、抗利培酮特异性抗体及其制备方法与应用，属于生物医学检测技术领域。

背景技术

利培酮（Risperidone，RPD）是一种非典型的精神病药物，为苯并异噁唑类衍生物，与5-羟色胺能的5-HT2受体和多巴胺的D2受体有较高的亲和力，能与α1-肾上腺素能受体结合，且对乙酰胆碱受体具有较低的结合亲和力，其具有较低的引起不良抗胆碱能作用的可能性，对5-HT2a的亲和性可能远远高于对D2的亲和性。低亲和性的D2拮抗药能改善精神分裂症的阳性症状，有限地导致运动障碍，高亲和性的5-HT2a拮抗药能改善精神分裂症的阴性症状，缓解运动障碍，改善精神分裂症和心境。利培酮引起的运动功能抑制、强直性昏厥及锥体外系副反应较经典抗精神病药少，具有较好的耐受性，成为一线抗精神病药，主要用于治疗精神分裂症的阳性（幻觉、妄想、思维障碍）和阴性（情绪退缩、迟钝情绪、无语）症状。此外，利培酮具有更快的起效，耐受性良好，EPS的发生率较低等特点，近年己被推荐作为难治性精神分裂症的首选药物之一。

对于老年人、肝脏或肾功能不全患者用药及时监测血清中的利培酮水平和及时调整治疗剂量是至关重要的，此外，利培酮与其他药物之间的相互作用（如卡马西平、文拉法辛、氟哌啶醇等）需及时监测患者情况，以便调整利培酮剂量大小。再者，利培酮会引起如损伤，嗜睡，跌倒，锥体外系症候群（EPS），尿路感染，外周水肿和紫癜等不良反应，因此，对给药患者血液中利培酮的浓度进行监测可以制定和调整个体给药方案，提高疗效，保障用药安全。

利培酮的血药浓度检测方法有多种，包括高效液相色谱法（HPLC）、高效液相色谱紫外（HPLC-UV）分析法、液质联用分析法、电化学检测法（HPLC-ECD）、均相酶免疫法（HEIA）等。高效液相色谱法具有准确、灵敏、廉价的特点，但测定时间较长，且检测浓度有限，且该法操作繁琐、重现性较差、难以实现自动化监测，制约了其在临床检测上的大规模使用。高效液相色谱紫外分析法价格相对便宜，但是实际中利培酮含量较低，因此，用该方法难以达到检测要求。液质联用分析法具有准确、灵敏的特点，但前处理较为复杂，条件不易控制。电化学检测法相对其他方法而言具有高选择性、低检测限以及价格相对便宜的优势，但操作繁琐，重复性较差，难以满足临床大规模的使用。

因此，目前市面上缺乏线性范围宽、灵敏度高、准确度高、精密度高，检测时间短，样品处理简单，仪器自动化程度高，可多样本连续检测的利培酮检测产品。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种利培酮关键基团衍生物，该衍生物为新合成的化合物，自然界中不存在。

本发明的第一个目的采用以下技术方案实现：一种利培酮关键基团衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ。

本发明的第二个目的在于提供一种如上所述的利培酮关键基团衍生物的合成方法，该合成方法不同于常规合成方法，具有良好的合成效果，显著提高了利培酮关键基团衍生物的合成效率。

本发明的第二个目的采用以下技术方案实现：一种如上述结构式Ⅰ所示的利培酮关键基团衍生物的合成方法，反应过程如下式所示：

；

具体的，反应过程包括以下步骤：

（A1）化合物2的合成：