[发明专利]一种咪达唑仑中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种咪达唑仑中间体的制备方法。本发明提供的制备方法，具有溶剂用量少、设备兼容性好以及易于放大等优点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及咪达唑仑中间体的制备方法。

背景技术

苯并二氮杂类药物是一类具有很高药理活性和广泛应用前景的药物，其主要通过激动性地结合中枢神经系统内的γ-氨基丁酸受体(GABAA)发挥介导作用，典型的药理学性质有：抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛和术前麻醉等。

咪达唑仑由罗氏公司开发，于1998年在美国首次获批上市，其主要剂型包括片剂、注射剂、口服溶剂等，对应原料药有游离碱、马来酸盐、盐酸盐等不同成药方式。在我国属于国家管制的第二类精神药品，主要适应症用于儿科患者(6个月-16岁)在诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。咪达唑仑化学名为1-甲基-8-氯-6-(2-氟苯基)-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂具有典型的苯并二氮杂母核结构，是一种浅黄色结晶性固体，CAS号59467-96-8。其中，盐酸咪达唑仑的化学结构式如下所示：

文献咪达唑仑的合成路线图解(Chinese Journal of Pharmaceuticals 2012,43(5),396-398)对已有的咪达唑仑的合成工艺路线进行了总结归纳，其合成路线总共 6种方法，约7条反应路线。

罗氏公司于1981年公开的专利US4280957报道了M6的合成方法，该方法以M5作为起始原料，经雷尼镍催化加氢还原得到中间体M6，根据报道，该方法使用30体积的四氢呋喃和 15体积的甲醇作为混合溶剂，使用过量的雷尼镍催化剂，但未对雷尼镍的使用量进行准确定量。文献TL.,2005,46(12):2087-2091、文献J.Label.Comp.Radiopharm.,2004,47,274-277. 同样采用了上述方法，但均为对反应的放大效应进行研究。华东理工大学陶海军等的《咪达唑仑的合成研究》学位论文均采用了类似方法还原中间体M5得到产品M6，该文献尽管对上述方法进行了放大研究，根据该文献报道，在雷尼镍用量减小时仍能够较好的得到预期产物。但在我公司的研究过程中，该反应对设备的依赖性高，无法有效重现。

综上，上述方法中，因中间体M5本身的溶解度原因，均采用大大过量的四氢呋喃和甲醇的混合溶剂，具有溶剂体积大的缺陷。上述反应放大效应明显，设备兼容性差。在实验室小试阶段以磁力搅拌的方式进行时反应转化率高，收率高。但当将反应投料量增加或者采用机械搅拌时，TLC检测发现反应明显变杂，收率降低。因此，现有催化反应体系在工业化生产方面仍存在一定局限。

因此，开发出新的、更适于工业化生产的咪达唑仑中间体M6的合成方法具有重要意义，本专利通过对上述反应的进一步研究，采用了在雷尼镍催化反应体系中并不常用的DMF或DMA 作为溶剂，开发出了更适于放大的反应条件，本专利所述的方法具有反应溶剂用量少、设备兼容性好以及易于放大的优点，能够避免现有已报道方法中存在的反应放大过程中副反应增多、反应选择性变差、设备兼容性差的问题。

发明内容：

本发明提供一种咪达唑仑中间体M6的合成方法，所述的方法具有反应溶剂用量低、反应转化率高，设备兼容性好、易于放大等优点。

本发明所提供的具体技术方案如下：

一种咪达唑仑中间体的制备方法，其特征在于中间体M5以雷尼镍为催化剂在选定溶剂或含选定溶剂的混合溶剂中经氢化还原反应得到中间体M6。

其中，选定溶剂为DMF(N,N’-二甲基甲酰胺)或DMA(N,N’-二甲基乙酰胺)。

进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于选定溶剂为DMF或DMA。

进一步地，本发明所提供的技术方案，其特征在于反应使用的雷尼镍为包含各种型号及规格的雷尼镍。