[发明专利]氯诺昔康的合成方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氯诺昔康的合成方法。以6‑氯‑4‑羟基‑2‑甲基‑2‑H‑噻吩并[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪羧酸甲酯‑1,1‑二氧化物和2‑氨基吡啶为原料，二甲苯作为溶剂，加入稳定剂，加热回流发生氨解反应，降低温度减压浓缩除去溶剂，加入有机溶剂打浆，过滤得到氯诺昔康粗品；再精制得到氯诺昔康。本发明以对甲基苯磺酸作为稳定剂，降低反应温度的同时推动反应正向进行，提高了产品的品质和收率；同时降低了工业溶剂的用量，优化了后处理工艺，减少了三废处理的成本。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氯诺昔康的合成方法。

背景技术

随着人工智能科技和工业现代化的迅速发展，人们的生活品质和健康状况也在不断提升，对于许多困扰人类的疾病和各种疼痛，尤其是癌症带来的疼痛、术后疼痛以及骨关节疼痛等等，需要大量消炎镇痛药物来改善，当前治疗中度或重度疼痛药物曲马多、吗啡、杜冷丁等产品具有成瘾性、呼吸抑制和镇静等副作用，因而受到医院控制使用。

挪威Nycomed公司开发的氯诺昔康是1997年10月首次在丹麦上市的。不仅有片剂还有静脉注射剂、肌肉注射剂。对中度以及重度的腰痛、类风湿关节炎、手术后疼痛、骨关节炎的疼痛在临床上有良好的治疗效果。由于其优良的镇痛效果，该药在2002年在国内进口上市，明显的镇痛效果，作用强。氯诺昔康具有阿片类药物的镇痛效果并且不会引发不良反应，不会发生成瘾性副作用为临床安全的镇痛药，其激活中枢阿片肽系统，引发内啡肽等物质的释放，镇痛效果显著。开发本品将会产生良好的社会和经济效益，因此有必要对氯诺昔康的合成进行研究。

目前氯诺昔康的合成方法众多，主要有以下两条路线：

路线一：挪威Nycomed公司1997年以2,5-二氯噻吩为起始原料，经7步反应合成氯诺昔康：

该合成路线步骤多，总收率比较低而且污染严重，采用正丁基锂、氯磺酸、五氯化磷等试剂，不适合工业化生产；最后一步以6-氯-4-羟基-2-甲基-2-H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪羧酸甲酯-1,1-二氧化物为原料，加入2-氨基吡啶进行氨解反应，其中二甲苯的溶剂量使用巨大，使用体积数为50-100V，副反应多，反应时间长，收率不理想，总收率约为0.45％左右。

路线二：江苏工程职业技术学院于2017年申请了一件关于制备氯诺昔康的中国专利CN106892932A，其工艺路线如下：

该路线第一步以反应物Boc-肌氨酸与2-氨基吡啶缩合获得中间体2-N-甲基-2-N-Boc-乙酰(2-吡啶基)胺(I)，再用氯化氢的乙酸乙酯溶液脱去保护基。第二步溶于乙酸乙酯中，加入缚酸剂，室温下滴加5-氯-3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液，室温反应制备5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)。第三步5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯(II)溶于醇中，加入相应的醇钠，回流进行分子内克莱森酯缩合反应制备氯诺昔康。

路线二思路比较新颖，简化了工艺路线，缩短了合成步骤。但是最后一步合成氯诺昔康由于5-氯-3-[[N-甲基-N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯分子存在空间位阻，分子内关环收率偏低，对相应的金属碱需求量过高。反应时间长，对能源需求比较高。

在各种药物分子中酰胺键很常见，常用方法是羧基和氨基脱水缩合形成酰胺键，还有以含胺基的原料和酯基发生酯的胺解反应。现有技术中合成氯诺昔康需要温度较高，一般大于140℃，需要通过加大溶剂用量来降低反应液中产生的严重焦炭化。而且高温下反应会破坏反应物料2-氨基吡啶的稳定性，导致反应副产物升高，收率下降。

发明内容