[发明专利]一种奥氮平衍生物、免疫原、抗奥氮平特异性抗体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种奥氮平衍生物、免疫原、抗奥氮平特异性抗体及其制备方法与应用。首先将新型奥氮平衍生物与经过基因工程改造得到的重组绵羊血清白蛋白偶联制得奥氮平人工抗原，再用奥氮平人工抗原免疫实验动物获得抗奥氮平特异性抗体，经ELISA检测表明该特异性抗体的特异性强、灵敏度高，干扰实验显示该特异性抗体与100种常见药物无任何交叉反应；将抗奥氮平特异性抗体应用于制备奥氮平检测试剂，包括奥氮平均相酶免疫检测试剂与奥氮平胶乳增强免疫比浊检测试剂，所述检测试剂可以实现在全自动生化分析仪上对奥氮平的高通量、快速化检测。

技术领域

本发明涉及一种奥氮平衍生物、免疫原、抗奥氮平特异性抗体及其制备方法与应用，属于生物医学检测技术领域。

背景技术

奥氮平（Olanzapine）是一种新型非典型神经安定药，能与多巴胺受体、5-羟色胺（5-HT）受体和胆碱能受体结合，并发挥拮抗作用。奥氮平在临床上主要用于治疗精神分裂症和其他有严重阳性症状/或阴性症状的精神病的急性期和维持治疗；在缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状中也能发挥一定的作用。奥氮平的化学名称为化学名为2-甲基-4- (4-甲基-1-哌嗪基) -10H-噻吩并[2, 3-b][1,5]苯二氮杂卓，以硫、丙醛以及丙二腈为原料关环，再与邻硝基氟苯反应得到2-（2-硝基苯胺基）-3-氰基-5-甲基噻吩，经还原并与N-甲基哌嗪作用一步得到奥氮平产品，具有步骤短，收率较高，易于实现工业化的特点。奥氮平的临床应用有：①治疗精神分裂症及其它精神病性障碍。奥氮平能显著降低阳性症状，还能减轻阴性症状。精神分裂症 85%的阴性症状改善是奥氮平的直接治疗效应；②治疗情感障碍。奥氮平能有效治疗双向情感障碍，包括一些对锂盐、抗惊厥剂及典型抗精神病药反应不佳的病人；③治疗老年痴呆伴发的精神障碍；④治疗强迫症；⑤治疗躯体形式障碍；⑥治疗神经性厌食症。但其受到各种因素的影响，如年龄、给药方式、吸烟、喝咖啡等，与其他药物联合使用，容易产生具有临床意义的药物相互作用，导致药理作用和毒副反应的改变。及时监测血清中氯氮平水平和及时调整治疗剂量是至关重要的。此外，患者用药依从性难以判断、治疗剂量下无效以及可能存在药代动力学药物间相互作用等情况下，测定氯氮平血药浓度是非常有用的。因此，对给药患者血液中氯氮平的浓度进行监测可以制定和调整个体化给药方案，提高疗效，保障用药安全。

奥氮平的血药浓度检测方法有多种，包括液相色谱结合串联质谱法(LC-MS/MS)、高效液相色谱法（HPLC）、反向高效液相色谱法（RP-HPLC）、高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）、高效液相色谱-电化学法（HPLC-ECD）、气相色谱-质谱法（GC-MS）、全自动二维液相色谱法（2D-LC/UV）等。高效液相色谱法具有准确、灵敏、廉价的特点；但测定时间较长，且检测浓度有限；该法流动相使用缓冲液，使其操作比较繁琐；难以实现自动化监测，制约了其在临床检测上的大规模使用。液相色谱-串联质谱法可大大简化样品纯化过程，且结果不受奥氮平代谢产物的干扰，且线性范围广、定量下限低，但对试验的要求和成本较高，其前处理较为复杂，条件不易控制。

因此，目前市面上缺乏线性范围宽、灵敏度高、准确度高、精密度高，检测时间短，样品处理简单，仪器自动化程度高，可多样本连续检测的奥氮平检测产品。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种奥氮平衍生物，该衍生物为新合成的化合物，自然界中不存在。

本发明的第一个目的采用以下技术方案实现：一种奥氮平衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ。

本发明的第二个目的在于提供一种如上所述的奥氮平衍生物的合成方法，该合成方法不同于常规合成方法，具有良好的合成效果，显著提高了奥氮平衍生物的合成效率。

本发明的第二个目的采用以下技术方案实现：一种如上述结构式Ⅰ所示的奥氮平衍生物的合成方法，反应过程如下式所示：

；

具体的，反应过程包括以下步骤：

（A1）化合物2的合成：