[发明专利]FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途

说明书

本发明属于药物技术领域，提供了一种的FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途，具体涉及其在制备预防和/或治疗动脉和静脉血栓药物中的用途。

技术领域

本发明属于药物技术领域，提供了一种的FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途，具体涉及其在制备预防和/或治疗动脉和静脉血栓药物中的用途。

背景技术

全球每年脑血管、脑梗塞、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病夺走近1200万人的生命，接近世界总死亡人数的1/4，成为人类健康的头号大敌。中国每年死于心血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。由心脑血管疾病和糖尿病及其并发症引起的血栓问题，成为当今要解决的刻不容缓的问题。

人体血液凝固过程由内源性途径(intrinsic pathway)、外源性途径(extrinsicpathway)和共同通路组成(Annu.Rev.Med.2011.62:41–57)，是通过多种酶原被顺序激活而过程不断得到加强和放大的一种连锁反应。凝血级联反应由内源性途径(又称接触激活途径)及外源性途径(又称组织因子途径)启动生成FXa，再经共同途径生成凝血酶(FIIa)，最终形成纤维蛋白。

内源性途径是指由XII因子被激活形XIa-VIIIa-Ca²⁺-P L复合物、并激活X因子的过程,外源性凝血途径则是从组织因子(TF)释放到TF-VIIa-Ca²⁺复合物形成并激活因子Ⅹ的过程。共同通路是指因子Xa形成后,两条途径合二为一,激活凝血酶原并最终生成纤维蛋白的过程，其中FXI是维持内源性途径所必需的，而且在凝血级联反应放大过程中发挥关键作用。在凝血级联反应中，凝血酶可反馈激活FXI，活化的FXI(FXIa)又促使凝血酶的大量产生，从而使凝血级联反应放大。因此，FXI的拮抗剂被广泛开发，用于各种血栓的治疗。

传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，以其显著有效性占据广大心脑血管市场，然而其副作用也越来越显著，其中“出血风险(bleeding risk)”是首当其冲最为严峻的问题之一(N Engl JMed1991；325:153-8、Blood.2003；101:4783-4788)。

研究发现，在血栓模型中，抑制FXIa因子可以有效抑制血栓的形成，但在更为严重的血栓情况下，FXIa的作用微乎其微(Blood.2010；116(19):3981-3989)。临床统计显示，提高FXIa的量会增加VTE的患病率(Blood 2009；114:2878-2883)，而FXIa严重不足者其患有DVT的风险性减少(Thromb Haemost 2011；105:269–273)。

FXIa作为目前抑制血栓的新兴靶点，公开具有FXIa抑制活性的化合物的专利申请有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。其中，目前仅拜耳公司的反义寡核苷酸BAY-2306001进入了临床二期研究。

发明内容

本发明提供了FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途，所述用途包括所述在FXIa抑制剂化合物或其盐制备预防和/或治疗动脉血栓、静脉血栓、动静脉旁路血栓药物中的用途药物中的用途，所述化合物结构式如下：

作为本发明的一种实施方案，所述化合物或其盐为晶型、或者无定型，或其混合物。

作为本发明的一种实施方案，所述化合物或其盐的一个以上的氢原子上被同位素氘取代。

作为本发明的一种实施方案，所述化合物或其盐，和一种以上药学上可接受的载体组成药物组合物。