[发明专利]一种四烯雌酮及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种四烯雌酮及其中间体的制备方法。本发明的化合物3的制备方法包括下述步骤：将包含有机溶剂和化合物2的溶液加入烯丙基格氏试剂中进行格氏反应，得到化合物3即可。该方法收率高、纯度高、污染小、成本低廉，适合工业化。

技术领域

本发明涉及一种四烯雌酮及其中间体的制备方法。

背景技术

烯丙孕素(Altrenogest)，又称四烯雌酮，是一种孕激素。结构上与兽用药类固醇群勃龙有关，是一种合成的trienic C21甾类孕激素，属于19-去甲睾丸素类。它是具有口服活性的促孕激素。与所有类固醇一样，烯丙孕素可通过自身脂溶性渗透入靶细胞中然后与特定受体结合来发挥作用，类似于天然孕酮的作用模式来抑制促性腺激素的释放，可作为家畜同期发情的药物。

其中文化学名为：5(8S，13S，14S，17R)-17-烯丙基-17-羟基-13-甲基-1,2,6,7,8,13,14,15,16,17-十氢-3H-环戊[a]-3-酮；CAS号：850-52-2；结构式如下：

烯丙孕素采用四步合成法。得到粗品后在重结晶1～2次得到纯的烯丙孕素。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术中烯丙孕素及其中间体制备中存在的收率低，难以产业化，成本高等一个或多个缺陷，而提供一种四烯雌酮的制备方法，使用本发明的制备方法可具有如下至少一有点。收率高、纯度高、污染小、成本低廉，适合工业化。

本发明提供了一种化合物3的制备方法，其包括下述步骤：将包含有机溶剂和化合物2的溶液加入烯丙基格氏试剂中进行格氏反应，得到化合物3即可；

在所述的制备方法的某一方案中，某些技术特征的定义如下所述，其他的技术特征的定义如下任一方案所述(以下简称“在某一方案中”)：

在所述的格氏反应中，所述的烯丙基格氏试剂可为本领域该类反应的常规试剂，例如烯丙基溴化镁。

在所述的格氏反应中，所述的有机溶剂可为四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯，例如四氢呋喃。

在所述的格氏反应中，所述的化合物2与所述的格氏试剂的摩尔比值可为0.5～0.67，例如0.5～0.6(又例如0.56)。

在所述的格氏试剂中，所述的化合物2与所述的有机溶剂的质量体积比值可为200～300g/L，例如220g/L～250g/L(236g/L)。

在所述的格氏反应中，所述的烯丙基格氏试剂在所述的溶液与所述的烯丙基格氏试剂的混合液中的浓度可为0.3～1mol/L，例如0.6mol/L。

在所述的格氏反应中，所述的格氏反应的温度可为-10～5℃，优选地-5～5℃，例如-5～0℃。

所述的格氏反应的进程可采用本领域常规的检测方式进行监测，如薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、核磁共振波谱(NMR)或高效液相色谱(HPLC)等；一般以所述的化合物2不再反应或消失为反应终点。

例如，所述的格氏反应的时间可为5h～6h。

所述的格氏反应的后处理步骤可为本领域该类反应常规的后处理步骤，例如：淬灭、萃取、洗涤、重结晶，得到所述的化合物3即可。

在所述的格氏反应中，所述的淬灭的试剂可为本领域该类反应常规的淬灭试剂，例如饱和氯化铵溶液。

在所述的后处理步骤中，所述的萃取的溶剂可为二氯甲烷、乙酸乙酯或正己烷，例如二氯甲烷。

在所述的后处理步骤中，所述的洗涤的溶剂可为水。