[发明专利]一种泰地罗新的合成与纯化方法

说明书

本发明公开一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：将磷酸泰乐菌素溶于有机溶剂，加甲酸和哌啶，升温反应；降温后加水和氢溴酸，静置分层；将水溶液A水解，降温，加入有机溶剂，静置分层；水相中加碱调pH至6.5~7.0，加有机溶剂和碱调节pH＞13，静置分层，得滤液；加三苯基磷和吡啶，升温，滴加碘液，继续反应，降温，加碱淬灭，静置分层；向滤液C中加碱催化剂和哌啶，升温反应，降温，加酸调pH至6.20~6.80，静置分层；水相中加有机溶剂，静置分层；水相中继续加有机溶剂和碱调节pH大于13，静置分层，得滤液D。该方法操作简单，反应条件温和，产物收率高，产品纯度和含量都99%，有利于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种泰地罗新的合成与纯化方法。

背景技术

泰地罗新(Tildipirosin)，是大环内酯类半合成抗生素，为泰乐菌素的衍生物，结构式如下：

泰地罗新具有独特的化学结构，它在C20与C23位被两个哌啶取代，此外，在C5位连接一个碳霉胺糖内酯环。由于这三个氮原子易于质子化，所以泰地罗新是三碱式分子。泰地罗新用于治疗和预防牛、猪的呼吸系统疾病，具有抗耐药性、用量少、一次给药、低残留、动物专用等诸多优点。泰地罗新具有大环内酯类药物优点的同时，还具备高的生物利用度(78.9％)，优于其它大环内酯类抗生素的超长半衰期(9Day)，它可以在体内保持长时间的有效治疗浓度，从而达到更好的抑菌和杀菌作用。泰地罗新对革兰氏阳性菌、支原体、衣原体等病原微生物均有效，通过单剂量皮下注射给药方式防治猪和牛的呼吸系统疾病；同时，它能够使治疗动物次数降到最低，以获得最大的顺应性，从而减少对动物的应激反应。

国内外相关资料已报到了多种泰地罗新的合成路线。英特威国际专利WO2008012343公开了一种以泰乐菌素为原料，经胺化还原、强酸水解、碘化物活化23位、然后再经过二次胺化反应得到泰地罗新的方法。该合成工艺反应简单，原料易得，但副产物多，产品收率仅为12.2％。中国专利CN103880903B公开一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经氨化还原、水解、氧化、二次胺化反应过程最终获得产物泰地罗新。该氧化反应，对反应温度非常敏感，当温度大于0℃时，有大量的副产物出现，反应不易控制，并且得到的醛基化合物不稳定，该方法的原料利用率不高，不利于工业化放大生产。中国专利CN102863487B公开一种以酒石酸泰乐菌素为原料，经水解、胺化、碘代、二次胺化反应过程最终获得产物泰地罗新的方法。该碘代反应中也需将温度控制至0℃以下，反应过程不易控制，仍然不适于工业生产。

因此，仍需开发新的反应条件温和、体系稳定、产物收率高的泰地罗新的合成与纯化方法，以利于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，有必要提供一种泰地罗新的合成与纯化方法，用以解决现有技术中泰地罗新的生产过程稳定性差、产物收率较低的技术问题。

本发明的第一方面提供一种泰地罗新的合成与纯化方法，包括如下步骤：

将磷酸泰乐菌素溶于第一有机溶剂中，随后加入甲酸和哌啶，然后升温至60～90℃，反应3～8h后降温；反应液温度降至10～30℃后，加水和氢溴酸，搅拌后静置分层，得下层水溶液A；

将水溶液A升温至55～75℃进行水解反应，反应3～8h后开始降温；反应液温度降至10～30℃后，加入第二有机溶剂，搅拌后静置分层，取上层水相；向水相中加碱调节pH至6.5～7.0；搅拌1～3h后，继续加入第二有机溶剂，并加碱调节pH至大于13，搅拌后静置分层，将所得油相进行水洗、干燥和抽滤，得到滤液，并通过常压蒸馏控制含水率＜0.1％，得到混合液B；

将碘单质溶于第三有机溶剂中，得到碘液；向混合液B中加入三苯基磷和吡啶，温度升至20～60℃，搅拌0.5～1h后开始滴加碘液，滴加完毕后继续反应1～3h，降温至10～30℃，然后加碱淬灭反应，搅拌后静置分层，取油相；将所得油相进行水洗、干燥、抽滤，得到滤液C；