[发明专利]一种连续合成美多心安及其盐的方法

说明书

本发明公开了一种连续合成美多心安的方法，包括：(1)将1‑(2，3‑环氧丙氧基)‑4‑(2‑甲氧乙基)苯原料进行减压精馏，得其纯度大于99％，并配制成乙醇溶液；(2)将步骤(1)得到的乙醇溶液与异丙胺混合均匀后进入管道反应器内，反应得美多心安反应液；(3)将反应液降压后进入精馏塔回收异丙胺，塔釜液含有高纯度的美多心安。通过精馏步骤使原料纯度达到99％以上，且也脱除了有色杂质；并在合成美多心安时，采取异丙胺大过量在管道反应器内快速反应方法，明显减少二缩合副反应，使美多心安纯度达到98％以上，与琥珀酸成盐后，通过结晶可得到纯度大于99.5％的原料药成品。该路线收率高、成本低、操作简易，是一条绿色环保可工业化生产的工艺路线。

技术领域

本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种连续合成美多心安及其盐的方法。

背景技术

美多心安(Metoprolol，别名美多洛尔、美托洛尔、倍他乐克、甲氧乙心安等)是一种临床用于治疗各型高血压(可与利尿药和血管扩张剂合用)及心绞痛的常用药。它的化学名是1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇，1-(Isopropylamino)-3-(4-(2-methoxyethyl)phenoxy)propan-2-ol。美多心安是第二代β-受体阻滞剂，可选择性阻滞β1受体，削弱心脏肾上腺素能张力的增加而引起的心肌损害；也能降低心跳速度，故它能治疗不规则的心率过快。美多心安也能降低心肌收缩强度和高血压。通过减慢心跳速度和心肌收缩强度，美多心安减少了心肌需氧量。当需氧量超过供给时可能会引发咽喉痛，故美多心安对于治疗咽喉痛也有帮助。

目前合成美多心安及中间体的文献报道较多，如专利：us2005107635、us5082969、wo9822426、wo2007141593、cn200810115092.2、cn102503843、cn102381995。主要合成路线为：

US5082969合成Ⅱ，在碱性的条件下，对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷反应，在低温下反应15-20小时得到，反应时间过长，且产生较多的开环副产物；wo9822426与us2005107635在水中反应，提高了反应温度，通过蒸馏提纯了Ⅱ，反应时间为3-5小时，且生产反应操作不便。wo2007141593中对甲氧基乙基苯酚与碱成盐后，再低温反应，时间较长。cn102381995进行改进，先高温成盐后，再与环氧氯丙烷低温反应缩短反应时间至4小时，但反应时间还显稍长。cn200810115092.2，使用了相转移催化剂，但也用了大量的二氯甲烷或异丙醇等有机溶剂，增加了成本，也增大环境污染风险。

公开号为CN 105820057 A的中国专利申请公开了一种制备美多心安的方法，该方法将对甲氧基乙基苯酚与环氧氯丙烷在碱性条件下载管道式反应器中进行反应，从管道式反应器中得到的反应液在稍带负压的条件下减压蒸馏，得到II与水的混合液，II与水的混合液与异丙胺在水中进行胺化反应，得到美多心安。申请人发现，按照上述方法制备而成的美多心安还含有若干副产物，还需要经过较多的纯化操作才能获得符合原料药的标准要求。

因此，若能提供一种合成美多心安的方法，以克服上述反应合成美多心安等的不足，将具有非常重要的意义。

发明内容

本发明为了解决上述合成美多心安工艺中存在的问题，提供了一种反应时间短，副产物少，操作简易，绿色环保可工业化生产的工艺路线。

为实现上述目的，本发明提供了一种连续合成美多心安的方法，包括以下步骤：

(1)将1-(2，3-环氧丙氧基)-4-(2-甲氧乙基)苯原料进行减压精馏，得到纯度大于99％的纯品，并配制成乙醇溶液；

(2)将步骤(1)得到的乙醇溶液与异丙胺混合均匀后进入管道反应器内进行反应生成1-异丙胺基-3-[(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇反应液；