[发明专利]一种血卟啉衍生物联合化学药物在骨肉瘤治疗中的应用

说明书

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段化合物A2在骨肉瘤逆转化疗药物的耐受与增敏的用途。化合物A2不同程度的增敏化疗药物抑制骨肉瘤细胞增殖作用，表明化合物A2能够发展成为化疗药物的增敏剂或者逆转耐药剂，用于骨肉瘤患者的治疗。

技术领域

本发明属于增加化疗药物敏感性的医药学领域，具体涉及一种血卟啉骈合维拉帕米片段化合物A2在骨肉瘤逆转化疗药物的耐受与增敏的用途。

技术背景

恶性肿瘤是当今世界上严重影响人类健康并威胁人类生命的主要疾病之一。恶性肿瘤现已成为导致人类死亡的第二大原因，并且难以治疗^[1]。骨肉瘤(OS)是一种最常见的骨原发恶性肿瘤，发病年龄多在在15-25岁，是儿童和青少年最常见的恶性肿瘤，男性多于女性，通常表现为成骨细胞恶性生长^[2]。其特点是肿瘤进展速度快，肺部转移早，预后极差，5年生存率约为20％左右^[3]。早期容易肺转移以及截肢术后骨骼重建难度大，限制了手术的治疗^[4]。由于骨肉瘤对放射治疗不是很敏感，所以放疗仅仅用在骨肉瘤手术前、后作为辅助治疗，或在骨肉瘤无切除指证及骨肉瘤肺转移时运用。新辅助化疗、化疗、辅助化疗在骨肉瘤的治疗中起到了不可替代的重要位置，一定程度上提高了骨肉瘤患者的生存期。但其效果受到肿瘤耐药性的限制，因而，探讨克服肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，提高骨肉瘤的临床疗效仍有非常重要的意义。

维拉帕米(Verapamil，VER)是一种耐药逆转剂，VER是早期发现的可以改变细胞内化疗药物浓度而降低肿瘤耐药性的药物，实验研究表明，VER可以明显提高恶性肿瘤细胞对化学药物的敏感性[4]。该药物能够逆转肿瘤多药耐药(multiple drug resistance，MDR)的有效浓度为6.0-10.0μmol/L，但是当维拉帕米的静脉血药浓度超过1.0-2.0μmol/L就会出现心血管不良反应，如心率下降、血压下降、房室传导阻滞等[5]。因此，口服、静脉应用维拉帕米逆转肿瘤细胞多药耐药的应用受到限制。VER联合化疗药物靶血管灌注和瘤体局部注射有效，然而恶性实体肿瘤生长及转移部位的特殊性、介入治疗要求一定的设备和医生的技能，这样很多恶性实体肿瘤失去此有效方法，这些因素成为限制临床应用VER转肿瘤化疗药物耐受的主要原因。

血卟啉为暗红色结晶性粉末，易溶于甲醇，乙醇，己醇和氯仿等有机溶剂，难溶于水，乙醚及稀无机酸。血卟啉盐溶于水。光敏物质，在肿瘤组织中选择性潴留，在有氧的条件下，光敏剂与分子氧及其他物质作用产生活性氧组分(reactive oxygen species,ROS)，如单线态氧和氧自由基，这些活性氧分子易与多种生物分子反应，引起脂类、蛋白质、核酸和其他细胞组分的损伤，破坏组织、细胞，最终杀灭肿瘤细胞和组织己达到治疗目的。生物特性主要表现为特异性聚集，即为血卟啉及衍生物可以在肿肾、脾、皮肤、瘤、肝、骨等组织中选择性积聚并滞留。通常来说，癌细胞对血卟啉的亲和力比正常细胞大10倍,因此血卟啉在癌细胞中的浓度远大于正常的组织细胞^[6]，癌细胞内的滞留时间比较长，在上述正常组织细胞中血卟啉及其衍生物数小时可清除，经过48-72小时之后，正常组织中的血卟啉己完全排出，此时它几乎全部滞留在癌细胞内。经过特定波长的光照射，从而到达治疗癌症目的^[7]。但由于血卟啉极性较低，因此不能直接通过静脉给药，从而极大的限制了其在临床中的应用。

参考文献：

[1]Ritter J,Bielack SS.Osteosarcoma.Ann Oncol.2010；21(Suppl 7):vii320-325

[2]Aponte-Tinao L,Farfalli GL.Survival,recurrence,and function afterepiphyseal preservation and allograft reconstruction in osteosarcoma of theknee.Clin Orthop Relat Res.2015；473:1789-1796.