[发明专利]一种依匹斯汀杂质A的制备方法

说明书

本申请属于医药的技术领域，尤其涉及一种依匹斯汀杂质A的制备方法。本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法包括：步骤1、依匹斯汀游离碱、加氢催化剂和反应溶剂混合，加热反应，制得反应物1；步骤2、将所述反应物1过滤，除去所述加氢催化剂后进行浓缩，制得反应物2；步骤3、将所述反应物2与打浆溶剂混合后打浆处理，然后过滤和干燥，制得依匹斯汀杂质A；所述依匹斯汀游离碱具有如式Ⅰ结构。本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法，能有效解决现有依匹斯汀杂质A制备方法副反应多或者反应转化率低导致制得的依匹斯汀杂质A纯度不高，收率低的技术缺陷。

技术领域

本申请属于医药的技术领域，尤其涉及一种依匹斯汀杂质A的制备方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀(3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐，)是组胺H1受体拮抗剂，对组胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺均有抑制作用，还能抑制组胺、慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，临床可用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒诊、伴有瘙痒的寻常型银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。常见的不良反应有过敏、嗜睡、消化系统症状和肝功能异常。

欧洲药典8.7版收录的盐酸依匹斯汀的标准，包含两个已知杂质：杂质A(3-氨基-9H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓，)和杂质B(13bRS-3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓，)。盐酸依匹斯汀稳定性实验中发现杂质A的含量会随留样时间延长而增长，为确保药品质量可控，有必要检测、控制盐酸依匹斯汀原料药和制剂中杂质A的含量，使药品符合申报和临床要求。

常用的依匹斯汀杂质A检测方法是高效液相色谱法，以依匹斯汀为对照品，通过杂质A的相对保留时间(杂质A相对保留时间/依匹斯汀保留时间)确定杂质A色谱位置，计算杂质A的含量。在该方法中，因仪器、色谱柱、试剂纯度等客观因素影响，相对保留时间并不完全准确，杂质A的定位可能出现偏差；此外，杂质A和依匹斯汀存在紫外相应差异，含量测定过程中也存在误差。以杂质A为对照品的高效液相色谱法能直接定位杂质A色谱峰的位置，显著降低或消除相对保留时间、紫外响应差异带来的影响，杂质A含量测定更直接、更准确，在该方法中需要高纯度的杂质A作为对照品。

但是，传统的依匹斯汀杂质A制备方法由于副反应多或者反应转化率低导致制得的依匹斯汀杂质A纯度不高，收率低。

发明内容

有鉴于此，本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法，能有效解决现有依匹斯汀杂质A制备方法副反应多或者反应转化率低导致制得的依匹斯汀杂质A纯度不高，收率低的技术缺陷。

本申请提供了一种依匹斯汀杂质A的制备方法包括：

步骤1、依匹斯汀游离碱、加氢催化剂和反应溶剂混合，加热反应，制得反应物1；

步骤2、将所述反应物1过滤，除去所述加氢催化剂后进行浓缩，制得反应物2；

步骤3、将所述反应物2与打浆溶剂混合后打浆处理，然后过滤和干燥，制得依匹斯汀杂质A；

所述依匹斯汀游离碱具有如式Ⅰ结构；

另一实施例中，所述加氢催化剂选自钯碳或/和铂碳。

另一实施例中，所述反应溶剂选自酯类溶剂、醇类溶剂或芳香烃类溶剂。

另一实施例中，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或多种；所述芳香烃类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯和乙苯中的一种或多种。

另一实施例中，所述反应溶剂为甲苯。

另一实施例中，所述加热反应的温度为30℃～200℃。