[发明专利]一种基于丁苯酞结构的前体药物或其药学上可接受的金属盐及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于丁苯酞结构的前体药物或其药学上可接受的金属盐，结构通式I为该前体药物可稳定的靶向胃肠道单羧酸转运体，提高口服生物利用度和增加药物在脑部的聚集浓度。本发明还公开了合成该前体药物的方法，该类前体药物将丁苯酞开环，并对其α‑羟基进行酯化修饰，形成具有一定稳定性的酯类前体药物，暴露出游离羧基，可在体内快速代谢为原药发挥治疗作用。本发明还公开了一种该前体药物及其药学上可接受的金属盐在制备预防和治疗心脑缺血性疾病、阻塞性疾病及中枢退行性疾病药物制剂中的应用。该类化合物稳定性优异且不易闭环，便于制备口服制剂。且口服后在体内可快速降解，显著高于原药丁苯酞的作用效果，具有明显的临床优势。

技术领域

本发明涉及医药领域，涉及一种基于丁苯酞结构的、可靶向胃肠道单羧酸转运体的前体药物或其药学上可接受的金属盐及其制备方法和应用。

背景技术

丁苯酞，化学名为消旋3-正丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮(dl-3-n-butylphthalide,NBP)，是一种从南方水芹中提取的油状液体，具有抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善脑微循环以及调节脑能量代谢等多种生物活性。经过多年的临床研究，NBP商品名恩必普，是我国具有自主知识产权的新药。其外消旋体于2004年上市，口服剂型为软胶囊，用于治疗缺血性脑卒中疾病，为脑卒中的临床治疗指南推荐药物。近年的实验研究发现NBP除能抵抗缺血引起的脑损伤外，对于神经退行性病等其他中枢神经系统疾病也显示出积极作用。

考虑到NBP的水溶性差，常温下是一种油状液体，液体原料药相对于固体原料药在制剂制备上更复杂，生产成本更高，因而目前临床使用的口服剂型为油状内容物的软胶囊。但其人体口服绝对生物利用度偏低[叶仲凯.丁苯酞的人体药代动力学研究[D].北京：中国协和医科大学，2004.]，为6.94±3.84％，变异系数为55.64％，按照《高变异药物生物等效性指导原则》的规定，变异系数大于30％属于高变异药物，这一结果显示口服丁苯酞软胶囊的人体口服生物利用度并不理想，并且需要指出的是软胶囊的外壳明胶在长期存放过程中易老化，导致软胶囊在胃中的崩解度受严重影响，从而影响药物的作用效果，很难在临床上保证治疗病人的疗效。这也提示我们如果继续在临床上口服给药，更换和改善现有的油状内容物的软胶囊给药系统的必要性。

丁苯酞的开环前体药物消旋2-(α-羟基戊基)苯甲酸在体内外均能自动环合成相应的丁苯酞，转化率达90％以上，具有与丁苯酞类似的生物活性和药动学特征。中国专利ZL01109795.7公开了NBP开环化合物即(R/S)-2-(1-羟基正戊基)苯甲酸与钾、钠、钙、镁、锌、苯胺、苄胺、吗啉或二乙胺成盐的方法及其用途，其中钾盐((R/S)-PHPB，简称PHPB)具有较高的水溶性，且在体内可转变为NBP，继而发挥抗脑缺血活性，其生物利用度优于NBP(Acta Pharmacol.Sin.,2018,39,275-285)；中国专利CN104086399B公布了一种治疗脑血管疾病的2-(α-羟基戊基)苯甲酸卤代衍生物药物5-溴-2-(α-羟基戊基)苯甲酸钠盐，在大鼠缺血型脑卒中动物模型中，该化合物对脑缺血再灌注损伤有保护作用，可以明显减小脑梗死体积，减轻脑水肿。并且该化合物作为丁苯酞衍生物的前药，其稳定性、水溶性大大提高，有利于药物的广泛应用。

然而2-(α-羟基戊基)苯甲酸及其盐类存在容易闭环等稳定性问题，在制备的过程中对pH值、温度等条件要求较高，大大增加了生产成本，并且口服生物利用度仍然较低，因而原药丁苯酞在脑中的分布也较少。

众所周知，口服药物在肠道的吸收不仅是简单的被动转运，还通过肠道上皮细胞的药物转运体来实现，肠道上皮细胞存在着一种特殊转运蛋白，即单羧酸转运蛋白(monocarboxylate transporter,MCT)，它参与了肠道中单羧酸类化合物的吸收。目前发现其共有18个家族成员(MCT1-18),MCT1转运蛋白基于其广泛的底物专属性，在促进营养物质吸收、调节细胞内pH、调节机体代谢平衡过程中扮演着重要角色。

发明内容