[发明专利]氨基酸衍生联噻唑-色胺类抗癌化合物和应用

说明书

本发明公开了氨基酸衍生联噻唑‑色胺类化合物和应用。本发明公开的氨基酸衍生联噻唑‑色胺类化合物能够抑制结肠癌细胞株HCT116、胃癌细胞株MKN45、非小细胞肺癌细胞株A549及耐药口腔癌细胞株KBV药物的应用，即制备抗肿瘤药物的应用。本发明的合成方法路线简单、产品纯度高，可以满足大规模的制备需求。所述的具有抗癌活性的氨基酸衍生联噻唑‑色胺类化合物具有良好的抗癌作用，对结肠癌、胃癌、肺癌都表现出显著地抑制效用，特别是对耐药口腔癌细胞系KBV表现出与市售广谱抗癌药阿霉素（DOX）相似的抑制效果，可应用于抗肿瘤领域。

技术领域

本发明目涉及一类抗癌活性的氨基酸衍生联噻唑-色胺类化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，及这类化合物的制备方法和用途，属于药物化学领域。

背景技术

肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。良性肿瘤容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。但恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。当身体内细胞发生突变后，它会不断地分裂，不受身体控制，最后形成癌症。人们身体内所有器官都是由细胞组成。细胞增长和分化可满足身体需要，这种有序的过程可保持人们身体健康。然而，如果细胞继续分裂，这些额外的大量细胞就形成肿瘤。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。而且，癌细胞可从肿瘤中穿出，进入血液或淋巴系统，这就是癌症如何从原发的部位到其它器官形成新的肿瘤，这个过程就叫癌症转移，多数癌症是根据他们起始的器官或细胞类型来命名的。近年来，联噻唑类化合物因其具有特殊的结构特点和理化性质，以及在新药开发中的广泛应用，受到越来越多的关注(Chem.Sci.2014,5,3929-3935)，而且从结构上看，联噻唑相较于单噻唑化合物具备更多的非共价键识别位点和更加刚性的分子结构。因而本专利设想获得具有良好抗肿瘤作用的结构新颖的色胺类化合物。

发明内容

本发明目的在于提供一类新型的氨基酸衍生联噻唑-色胺类化合物及其制备方法，以及用其制备抑制结肠癌细胞株HCT116、胃癌细胞株MKN45、非小细胞肺癌细胞株A549及耐药口腔癌细胞株KBV药物的应用，即制备抗肿瘤药物的应用。

本发明的技术方案如下：

一类具有抗癌活性的氨基酸衍生联噻唑-色胺类化合物，具有如下通式：

其中：n为0,1,2；

R选自Boc-L-Ala或Boc-D-Ala；

上述一类具有抗癌活性的氨基酸衍生联噻唑-色胺类化合物的合成路线：

上述一类具有抗癌活性的氨基酸衍生联噻唑-色胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)一锅噻唑合成法：保护的氨基酸和五氟苯基二苯基磷酸酯(FDPP)溶于有机溶剂中，并依次加入二硫叠氮甲酯、三乙胺、三苯基膦，在20～100℃下直至反应结束，冷却后向反应混合物中依次加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、溴代三氯甲烷，继续室温下搅拌反应0.5～4h，加入等体积的饱和氯化铵溶液淬灭反应，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥有机层，旋干，柱层析分离得到噻唑化合物；

进一步优选的，所述溶剂为二氯甲烷，反应温度为50℃，反应时间为5h，3h；按照摩尔比例，保护的氨基酸：二硫叠氮甲酯：FDPP：三乙胺：三苯基膦：DBU：溴代三氯甲烷＝4～6：1：4～6：6～10：6～10：5～15：5～15；

(2)水解反应：将噻唑化合物溶解于有机溶剂中，加入氢氧化钠水溶液水解，反应过夜后用稀盐酸溶液调节pH值至3～4，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离制得羧酸；