[发明专利]一种用于预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型及其构建方法

说明书

本发明属临床医学领域，涉及一种基于5‑基因的预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型及其构建方法。用于预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型，包括5个基因乳酸脱氢酶A(LDHA)、磷脂磷酸磷酰胺异质酶(PPAT)、珠子纤维结构蛋白1(BFSP1)、核受体亚纤维0组B成员1(NR0B1)和6‑磷脂‑2‑激酶/果糖酶‑2，6‑双磷酸酶4(PFPFB4)。本发明还提供了基于5基因的预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型的构建方法。本发明建立了一个新的基于5基因的免疫微环境模型，可以有效预测患者对HCC免疫治疗的效果，这5个基因可以作为潜在的生物标志物在临床应用。

技术领域

本发明属临床医学领域，涉及一种基于5-基因的预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型及其构建方法。

背景技术

肝细胞癌(HCC)是一种高度恶性的癌症，是全球癌症相关死亡的第三大原因。5年生存期和总体存活率低于12％。大多数HCC患者是由肝硬化、慢性肝炎病毒感染、酒精相关肝病、非酒精性脂肪性肝病和药物引起的肝炎进展而来。由于HCC通常不能早期诊断，治疗效果较差。因此，研发新的诊断分子标志物，对改善患者预后十分重要。

免疫微环境在肿瘤发生中起着关键作用，与肿瘤进展和治疗效果相关。全身免疫疗法已显示出对HCC 的疗效，特别是对于没有机会进行切除或肝移植的患者。常见的免疫治疗策略包括嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T细胞)、癌症疫苗、细胞因子疗法和免疫检查点抑制剂(ICIs)。目前，ICIs治疗是免疫治疗中最成功的一类，包括单一疗法和联合疗法。例如，临床使用最广泛的PD-1抗体和PD-L1抗体。由T细胞表达的 PD-L1通过PD-1调节淋巴结启动阶段和肿瘤细胞效应期阶段的免疫反应。利用针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体，“耗竭”T细胞功能的恢复和免疫抑制调节性T淋巴细胞的耗竭为恶性肿瘤的治疗开辟了新的途径。然而，对HCC中PD-1抗体和PD-L1抗体的疗效进行了研究发现，只有大约25％的高表达PD-1的T细胞的 HCC患者对ICIs有应答，因此，识别对ICIs有良好应答的患者具有重要意义。

使用TNM(tumor-node-metastasis)分类预测HCC预后的传统策略有助于指导HCC临床治疗的决策。然而，他们的预测功效并不令人满意。随着测序技术和生物信息学的进展，结合生物信息学分析的基因组测序技术的使用提高了肿瘤诊断和预后的预测能力。建立基于基因的预后模型可以鉴别癌症和正常组织之间的mRNA表达模式差异。TCGA和NCBI基因表达综合数据库(GEO)中用于疾病预后的长链非编码RNA (lncRNAs)、调控表观遗传修饰的基因以及免疫相关基因的表达谱已得到越来越多的研究。然而，目前还没有成熟的模型可以稳定地预测患者对HCC免疫治疗的反应和预后。

发明内容

本发明提供了一种基于5基因的预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型。

一种用于预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型，包括5个基因乳酸脱氢酶A(LDHA)、磷脂磷酸磷酰胺异质酶(PPAT)、珠子纤维结构蛋白1(BFSP1)、核受体亚纤维0组B成员1(NR0B1)和6-磷脂-2-激酶/ 果糖酶-2，6-双磷酸酶4(PFPFB4)。

另外，本发明还提供了基于5基因的预测肝细胞癌免疫治疗疗效的模型的构建方法。

模型的构建方法，包括如下步骤：

1)筛选与HCC预后相关的免疫相关基因；

2)在TCGA-LIHC训练集中，免疫相关基因和生存数据使用R包“coxph”进行单变量Cox回归分析，鉴定与HCC预后相关的免疫相关性基因(DEGs)；

3)采用LASSO-Cox回归分析进一步缩小目标基因，基于LASSO-Cox回归模型系数乘以mRNA表达水平建立预后基因模型。

具体为：

1)筛选了与HCC预后相关的免疫相关基因4227个；