[发明专利]一种5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种5‑溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的新晶型，该晶型的特征在于，使用Cu‑Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在约7.99、8.64、11.90、14.92、16.64、22.06、22.70±0.2处有特征峰，以及5‑溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯新晶型的制备方法。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的新晶型及制备方法。

背景技术

双苄基异喹啉生物碱汉防己甲素(Tetrandrine)是防己科汉防己根部的主要活性成分(如下结构式)。自上世纪50年代起在临床中用于治疗高血压、心律失常和心绞痛等。汉防己甲素是钙离子通道抑制剂，能够与L型、T型钙离子通道和延迟型门控K(Ca)通道有不同程度的相互作用(Wang G等，Life Sci,1995,56(5):295～06)。

早期研究发现汉防己甲素及其溴代衍生物在体外研究中能逆转Pgp过表达和凋亡缺陷介导的肿瘤多药耐药，并且在体内裸鼠耐药肿瘤移植瘤模型中具有良好的多药耐药逆转和增敏活性(Tian H等，Yao Xue Xue Bao,1997,32:245–50；Liu XD等，Cancer Lett,2010，292(1):24～31.)。通过对汉防己甲素的结构进行进一步的改造和修饰，获得新型汉防己甲素衍生物即5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯(见下化学结构式W8)，并在体外研究中有良好的多药耐药逆转活性和化疗增敏作用。文献(Ping He等，J Asian NatProdRes,2012,14(6):564～576)报道了该化合物的合成方法，获得无定型样品，但未研究化合物的晶型情况，也无其他文献报道。而药物的晶型对药物的理化性质、稳定性、制剂的质量和工艺等有重要意义，尤其是对药物生物利用度的影响关系到药物体内的药代动力学性质。因此，需要对其晶型进行研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的新晶型。

本发明的另一目的在于提供一种5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯新晶型的制备方法。

本发明的5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的新晶型在本文中被称为“晶型I”。

在一实施方案中，本发明的一种5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.99±0.2、8.64±0.2、11.90±0.2、14.92±0.2、16.64±0.2、22.06±0.2、22.70±0.2处有特征峰。

优选的，在上述实施方案中，本发明的5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.99±0.2、8.64±0.2、10.24±0.2、11.12±0.2、11.90±0.2、12.32±0.2、14.92±0.2、15.56±0.2、16.42±0.2、17.10±0.2、19.86±0.2、22.06±0.2、22.70±0.2、25.04±0.2处有特征峰。

在另一实施方案中，本发明的一种5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯的晶型I的制备方法，包括如下步骤：

a.将5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯加入到含水的低级醇溶剂中；

b.加热至30～120℃、搅拌，滴加二氯甲烷；

c.降温至-5～25℃，析晶，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤；

d.将步骤c所得的滤饼干燥，即得5-溴代双去甲基汉防己甲素双甲酸乙酯晶型I。