[发明专利]顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法，包括以下步骤：A)将式IV所示结构的化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；B)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到式I所示结构的顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺。本发明提供的顺‑外‑二环[2.2.1]庚烷‑2,3‑二甲酰亚胺的制备方法具有较高的收率和纯度，杂质A和杂质B均未检出，同时，操作简便、生产效率高、安全，适用于工业化大生产，具有良好的市场应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺的制备方法。

背景技术

坦度螺酮属于氮杂螺酮类药物，是由日本住友制药株式会社开发的具有选择性作用于脑内的5-HT1A受体的抗精神病药物，主要用于治疗焦虑或其他伴焦虑状态的疾病。坦度螺酮能够高度选择地与集中分布在情感中枢的海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核的5-HT1A受体结合，激动5-HT1A自身受体，发挥抗焦虑作用。坦度螺酮还可以同时发挥一定的抗抑郁作用。由于作用机制的特异性，坦度螺酮在临床上用于治疗焦虑症时，具有用药安全性高、副作用较少、镇静催眠作用弱、无松弛肌肉作用、无依赖性和停药戒断现象、长期应用后在体内无蓄积等优点。经长期临床实践证明，坦度螺酮对各种神经症所致的焦虑状态，轻中度抑郁症，以及多种躯体疾病如高血压、消化性溃疡等伴发的焦虑和/或抑郁状态都有良好的疗效，明显改善患者精神与躯体症状。作为身心共病的基础用药，坦度螺酮的临床应用前景广阔。

顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺(如式I所示)是合成坦度螺酮的重要中间体。

现有文献报道了多种顺-外-二环[2.2.1]庚烷-2，3-二甲酰亚胺的合成方法。文献(Chem.Pharm.Bull.,1995，43：2139-2151)报道的合成方法中，以式III化合物经钯炭催化氢化还原得到式II化合物，再与氨水反应制得式I化合物。该方法收率不高，且需要高温封管反应，对设备要求苛刻，不适合大规模生产。

中国专利申请CN102863437A披露了一种式I化合物的制备方法，是将化合物III与氨水反应，制得化合物IV(顺-外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺)，再经钯炭催化氢化还原制备得到化合物I。该方法第二步采用氢化的方式还原双键，该反应需要压力反应釜，对实验室和工厂装备要求苛刻；反应中用到的氢气属于易燃易爆气体，气态氢气难以控制和操作，容易泄露，存在较大的安全隐患；反应中使用的钯炭催化剂属于易燃物质，暴露于空气中时容易发生自燃，增加了工业生产的风险。此外，该反应所得化合物I纯度仅为98.34％，其中未反应原料(即化合物IV)和杂质含量为1.66％(见其说明书第[0022]段)。化合物IV在该步骤不能反应完全，会一直残留在产品中，导致最终产品质量不符合药用标准。

中国专利申请CN103896823A披露了化合物I的制备工艺，其是将化合物III与尿素进行反应，制备得到化合物IV，然后再经钯炭催化氢化还原，然后用甲苯重结晶得到化合物I。该反应所得的化合物I纯度最高为99.4％，其中内型异构体杂质(顺-内-二环[2.2.1]庚烷-2,3-二甲酰亚胺，以下称杂质A)为0.17％(说明书第[0046]至[0048]段)。该反应未提及是否会有原料化合物IV残留，且该反应对杂质A去除效果不佳，增加了成品中对杂质A除去的难度。本发明人研究发现，该专利方法制备得到的化合物I，其中未反应原料(化合物IV，以下称杂质B)含量为0.37％。杂质A和杂质B会参与后续缩合、成盐反应，传递到最终产品枸橼酸坦度螺酮中，形成相应的杂质-1和杂质-2，导致最终产品质量不符合药用标准。