[发明专利]一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法

说明书

本发明提供一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法，其特征在于，以N‑(2‑乙醇基)‑N，3‑二苯基丙炔酰胺为原料反应底物，在氧化剂、添加剂的作用下，在反应溶剂中反应得到氮杂螺三环骨架分子衍生物，所述反应过程如下：所述合成方法包括以下步骤：a.空气氛围中，将0.2mmol的N‑(2‑乙醇基)‑N，3‑二苯基丙炔酰胺，0.24mmol的溴源，0.24mmol的氧化剂过硫酸氢钾，0.4mmol的添加剂磷酸氢二钾放入反应器中，加入2mL溶剂，磁力搅拌过夜；b.反应过程中用TLC监测至完全反应，反应结束后，处理加入2mL水猝灭反应，减压旋干溶剂经柱层析分离得到纯净的目标产物。

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，特别地涉及一种利用N-芳基丙炔酰胺为原料，制备氮杂螺三环骨架分子的方法。

背景技术

含氮杂环分子广泛存在于天然产物和药物分子当中，据统计，从2015年到目前为止，美国FDA批准的104个小分子药物中，85％以上的是含氮杂环分子。向药物分子中引入氮杂环结构可以显著改善药物分子的生物活性。而氮杂螺三环骨架分子是常见的含氮杂环分子之一，具有抗癌、抗肿瘤、抗菌等活性，也可以应用于治疗精神分裂症和老年痴呆症，如以下文献所述：(a)Biard,J.F.；Guyot,S.；Roussakis,C.；Verbist,J.F.；Vercauteren,J.；Weber,J.F.；Boukef,K.Tetrahedron Lett.1994,35,2691；(b)Nicolaou,K.C.；Baran,P.S.；Zhong,Y.-L.；Sugita,K.J.Am.Chem.Soc.2002,124,2219；(c)Parsons,A.F.；Williams,D.A.J.Tetrahedron,2000,56,7217；(d)Weinreb,S.M.Chem.Rev.2006,106,2531；(e)Dutta,S.；Abe,H.；Aoyagi,S.；Kibayashi,C.；Gates,K.S.J.Am.Chem.Soc.2005,127,15004.但由于氮杂螺三环骨架分子结构中存在拥挤的季碳中心，所以对其合成产生重大挑战。

目前，合成氮杂螺三环骨架分子的方法，存在诸多问题，如反应流程太长、反应条件过于苛刻(强酸、高压环境)，不利于工业生产，限制了其应用范围((a)Santra,S.；Andreana P.R.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,9418；(b)Wu,J.-L.；Chiou,W.-H.J.Org.Chem.2020,85,9051；(c)Yugandhar,D.；Kuriakose,S.；Nanubolu,J.B.；Srivastava,A.K.Org.Lett.2016,18,5,1040.)。近年来也出现了一些简便的合成方法，如Van der Eycken课题组使用Au(PPh₃)OTf作催化剂，在70℃下反应24小时既可得到氮杂螺三环骨架分子，但该方法使用贵金属金作催化剂，大大增加了反应的成本(He,Y.；Li,Z.；Tian,G.；Song,L.；Van Meervelt,L.；Van der Eycken,E.V.Chem.Commun.2017,53,6413.)。鉴于氮杂螺三环骨架分子的重要性，因此，探寻一种反应条件温和，底物适应性广，且环境友好型的氮杂螺三环骨架的合成方法具有重要意义。

发明内容

为解决现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种以N-芳基丙炔酰胺衍生物为原料，在乙腈溶剂中，以四丁基溴化铵为溴源，磷酸氢二钾为添加剂，过硫酸氢钾为氧化剂，在室温下，高效、温和的制备氮杂螺三环骨架分子的新方法。

本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种温和的氮杂螺三环骨架分子的合成方法，其特征在于，以N-(2-乙醇基)-N，3-二苯基丙炔酰胺为原料反应底物，在氧化剂、添加剂的作用下，在反应溶剂中反应得到氮杂螺三环骨架分子衍生物，所述反应过程如下：

其中Ar为取代苯环、萘环、蒽环芳环，R¹为苯基、烷基基团；R²和R³为甲基、乙基、叔丁基团；