[发明专利]一种多取代苯并[b]氮杂䓬化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种多取代苯并[b]氮杂化合物的制备方法。这种方法通过1,4‑二芳基炔烃和羟胺三氟甲磺酸盐的胺化、分子内环化反应合成了一系列多取代苯并[b]氮杂化合物。该方法原料简单易得，反应条件温和，避免了过渡金属催化剂的使用，绿色环保。同时，该方法具有底物兼容性好，产率高，原子经济性高等特点。本发明通过一锅法，利用简单炔烃一步合成多取代苯并[b]氮杂化合物，为制备具有高药理活性的新型苯并[b]氮杂化合物提供了新的路径和方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代苯并[b]氮杂化合物的制备方法。

背景技术

苯并[b]氮杂化合物是一类重要的七元含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中。该化合物具有优异的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，一些种类的苯并[b]氮杂类衍生物已作为上市药物应用于各类疾病的治疗。例如用于治疗抑郁症的氯米帕明(Clomipramine)¹，用于治疗高血压和心力衰竭的贝那普利(Benazepril)²，以及用于治疗低钠血症、肝硬化、抗利尿激素分泌异常综合征的托伐普坦(Tolvaptan)³。

鉴于苯并[b]氮杂化合物优异的药用价值，该类化合物合成的方法学研究一直被化学家所重视。近年来有大量的文献报道了该化合物的合成策略，列举如下：

Xisheng Wang ⁴报道了一种以N-(2,5-二甲基己-2-基)苯胺为原料，以1,2-二氯乙烷为溶剂，在135℃的温度中，CuO为催化剂的条件下，N-(2,5-二甲基己-2-基)苯胺的两个C–H键：C(sp³)–H、C(sp²)–H发生交叉偶联反应生成苯并[b]氮杂

Jaesook Yun ⁵课题组报道了一种以(E)-二烯芳烃衍生物为底物合成苯并[b]氮杂化合物的方法。该反应能在温和的条件下，通过分子内环化反应得到目标产物，产率较高，且具有很好的区域选择性和非对映选择性。

Frank Glorius ⁶利用有机催化剂NHC和过渡金属催化剂Pd(PPh₃)₄的协同效应，使肉桂醛和乙烯基苯并恶嗪酮之间的环加成反应成为可能。该方法创造性地将NHC/Pd(PPh₃)₄催化体系应用于合成苯并[b]氮杂衍生物中，具有优异的区域选择性。

Ohyun Kwon ⁷发现在膦催化下o-磺酰胺苯甲醛和炔酮可以发生分子间环化反应。这种方法可以在温和条件下，以优良的产率得到苯并[b]氮杂衍生物。目标产物可作为血管紧张素转换酶抑制剂的分子骨架，具有较高的药用价值。

Jian Xiao ⁸提出了以4-吡咯烷基靛红和苯酚为原料，通过Sc(OTf)₃催化引发环扩张反应，一步合成七元氮杂环化合物的方法。该方法利用五元环的吡咯烷通过环扩张反应合成苯并[b]氮杂化合物，尚属首例。

Olga García报道了一种在温和、无过渡金属条件下，以1,2-二氢喹啉为原料，以简单直接的方式获得苯并[b]氮杂衍生物。该反应中，TMSCHN₂作为亲核试剂，具有两个离去基团(N₂和TMS)，可以提供碳源，与1,2-二氢喹啉发生氧化扩环反应，直接生成目标产物。