[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法有效
| 申请号： | 202011587650.2 | 申请日： | 2020-12-29 |
| 公开（公告）号： | CN112409355B | 公开（公告）日： | 2022-04-05 |
| 发明（设计）人： | 王坤鹏 | 申请（专利权）人： | 南京法恩化学有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 210046 江苏省南京市*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 阿哌沙班 制备 方法 | ||
1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）在反应瓶中加入溶剂I、对溴苯胺和三乙胺，然后滴加5-溴戊酰氯，控温反应，中控跟踪，然后加入叔丁醇钾，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，烘干得中间体I；
（2）在反应瓶中加入溶剂II、中间体I和五氯化磷，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，烘干得中间体；在此中间体中加入吗啉，控温反应，中控跟踪，反应完毕后，减压蒸馏，得到中间体II；
（3） 在反应瓶中加入溶剂III、中间体II、三乙胺、碘化钾和(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯；回流反应，中控跟踪，反应完毕后，淬灭，萃取，洗涤，干燥，浓缩，重结晶，烘干得中间体III；
（4）在反应瓶中加入溶剂IV、CuI、配体、中间体III、戊内酰胺和碱；回流反应，中控跟踪，反应完毕后，过滤，浓缩，重结晶得到中间体IV；
（5）在反应瓶中加入溶剂V，中间体IV以及氨水；常温反应，中控跟踪，反应完毕后，浓缩，过滤，重结晶得到产物阿哌沙班。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂I为甲基叔丁基醚或者四氢呋喃中的一种；所述控温温度为0℃~25℃；所述对溴苯胺：三乙胺：5-溴戊酰氯：叔丁醇钾的摩尔比为（1：2：1：2）- （1：3：1.2：3）。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述控温反应温度为0℃~60℃；所述溶剂Ⅱ为氯仿或者二氯乙烷；所述中间体I：五氯化磷：吗啉的摩尔比为（1：1.5：2.25）- （1：2：6.67）。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述溶剂III为乙酸乙酯；所述碘化钾：中间体II：(Z)-2-氯-2-(2-(4-甲氧基苯基) 亚联氨基)羧酸苯酯：三乙胺的摩尔比为（0.1：1：1：2）- （0.2：1：1.1：3）。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述溶剂IV为甲苯或者氯苯；所述的碱为碳酸钾或者碳酸钠；配体为反式N、N -二甲基-1,2-环己二胺或者N、N -二甲基-乙二胺；所述CuI：配体：中间体III：戊内酰胺：碱的摩尔比为（0.02：0.04：1：1.2：2）- （0.05：0.1：1：1.5：3）。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于：步骤（5）中所述溶剂V为甲醇或者乙醇；所述中间体IV：氨的摩尔比为（1：5）- （1：10）。
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