[发明专利]一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途

说明书

本公开涉及一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途。所述组合物包含丁苯酞100重量份，第一表面活性剂50～1000重量份，水溶性聚合物0.2～300重量份。所述组合物可显著改善丁苯酞在口腔唾液中的溶解稳定性，增加丁苯酞的口腔黏膜吸收。本公开提供的经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，可用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织病理损伤或神经细胞损伤类疾病。

技术领域

本公开涉及一种经口腔黏膜递送的药物组合物及其用途，具体而言，本公开涉及一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物及其用途。

背景技术

丁苯酞(3-n-butylphthalide，又名芹菜甲素)，及其两种对映异构体(右旋丁苯酞和左旋丁苯酞)，都是淡黄色澄明油状液体，挥发性强，口腔内有特殊的刺激性气味，并有辛辣感，在水中不溶。

石药恩必普公司的专利CN1100097A、CN1623542A公开了已上市恩必普软胶囊剂的组成，以植物油增溶丁苯酞，提高药物溶解度。然而，口服丁苯酞，肝首过效应显著(70％以上被代谢消除)，生物利用度低，需高剂量多次给药(200mg(2粒软胶囊)，TID)，患者依从性差。

专利CN1394880A进一步公开了已上市恩必普注射液的组成，使用环糊精改善丁苯酞的水溶性，然而，大量环糊精的使用，存在肾毒性等风险，且近14天的急性期的注射给药方式，患者依从性较差，应用上受到一定限制，不适于院外发病和急性后期患者的常规用药。

另外，已有多种其他的丁苯酞增溶手段公开：如乳剂增溶的丁苯酞注射液或口服制剂(CN100367951、CN100361656)、以表面活性剂和环糊精协同增溶的丁苯酞口服片剂(CN200710062273)等，然而，以上组合物皆无法避免所述口服途径的首过效应和注射途径的临床顺应性问题。

因此，为满足临床用药的需求，有必要进一步优化现有技术。

口腔粘膜给药，吸收快，无肝首过效应，可显著提高非注射给药途径下的吸收和生物利用度，且院外给药方便，避免了注射途径的顺应性问题。因此，口腔黏膜递送途径可改善现有上市制剂的临床用药缺陷，是一种较为理想的给药途径。

经检索，目前已有经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物(CN103169676A)公开，然而已公开的丁苯酞舌下组合物技术，仍存在较大缺陷，其以半固体的月桂酸聚乙二醇甘油酯为基质制备的固体分散体片，在舌下唾液中溶解缓慢(＞10分钟)，且易于析出药物(增溶不稳定)，导致吸收和生物利用度有限。而且，已公开组合物中丁苯酞和月桂酸聚乙二醇甘油酯混合后，再经乳糖、硅胶吸附和固化的效果不佳(仍有析出丁苯酞的现象)，对于压片工艺要求较高，实际制备或生产难度较大。

因此，有必要进一步改进现有的丁苯酞舌下组合物的技术方案，研发新型丁苯酞组合物，以改善丁苯酞的增溶稳定性，进而提高丁苯酞经口腔黏膜的吸收和生物利用度，增加患者的服药顺应性。

发明内容

本公开的发明人在口腔黏膜促吸收机制研究中，发现丁苯酞在一些特殊结构的表面活性剂中溶出度良好，且进一步与水溶性聚合物组合，可显著改善丁苯酞在人工唾液中的稳定性，改善体外溶解渗透性，增加丁苯酞的口腔黏膜吸收。在此基础上，发明人完成了本发明。

本公开的一个目的是提供一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物。

本公开的另一个目的是提供所述丁苯酞组合物在制备用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织性病理损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。

根据本公开的一个方面，其提供了一种经口腔黏膜递送的丁苯酞组合物，其包含：丁苯酞100重量份，第一表面活性剂50～1000重量份，水溶性聚合物0.2～300重量份。

根据本公开的另一个方面，其提供了所述丁苯酞组合物在制备用于预防或治疗因缺血缺氧导致的组织病理性损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。

有益效果