[发明专利]噁唑烷酮类化合物的无定形物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种噁唑烷酮类化合物的无定形物及其制备方法和应用。本发明的噁唑烷酮类化合物的结构如式I所示，所述无定形物为无定形物II、无定形物III或无定形物IV，其中，所述无定形物II具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图；所述无定形物III具有基本上如图4所示的X射线粉末衍射图；所述无定形物IV具有基本上如图7所示的X射线粉末衍射图。本发明的无定形物，溶解性好、稳定性高、制备工艺方便，更适合规模工业生产。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及噁唑烷酮类化合物的无定形物，以及所述无定形物的制备方法和该无定形物在制备凝血Xa因子抑制剂和/或制备用于治疗血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

背景技术

血栓的形成是心脑血管疾病的主要诱因之一。临床上抗凝血药物广泛用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗。但传统的抗凝血药物比如华法林、低分子肝素等由于存在的缺点，临床应用受到限制。

凝血Xa因子属于丝氨酸蛋白酶，能够催化凝血酶原转化为凝血酶，其位于内、外源性凝血途径的交汇点，在活化凝血级联反应中具有主要的地位。因此，通过抑制凝血Xa因子可以有效地抑制凝血酶的产生和血栓的形成。同时，针对Xa因子的新型抗凝血药物还具有疗效显著、使用方便、出血不良反应少等优点。

申请人在专利申请WO2014110971A1中公开了噁唑烷酮类化合物5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺及其制备方法和用途，结构如式(I)所示。该化合物具有很强的Xa因子抑制活性，可作为抗凝血药物用于治疗血栓相关性疾病。

药物多晶型是固体药物的常见现象，是影响药物理化性质的主要因素。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、溶出度、稳定性、生物利用度，机械加工性能等方面可能具有显著不同，进而对药物的稳定性、疗效安全性产生重要影响。

无定形物是物质多晶型现象中的一种形式，是一种非晶型状态。无定形药物的各种理化性质及临床药效常有别于一般的晶型药物。

CN105085542B、CN108069983A和CN108395442A公开了噁唑烷酮类式(I)化合物的晶型I、II、III、IV、V、VI和VII，但这些晶型溶解度普遍较差，且制备方法复杂，不适合大规模工业生产。专利CN105085542B还公开了噁唑烷酮类化合物的无定形物(无定形I)，但其制备方法操作困难，需采用喷雾干燥，制备过程能耗高，污染严重，不适合工业化生产。同时CN105085542B专利中所述的无定形物特性表征不清楚。该专利指出其无定型具有107.44℃±3℃的玻璃化转变温度，但是其提供的DSC图中并没有明显的玻璃态转变。玻璃态转变是指非晶态物质在高弹态和玻璃态之间的转变，是该物质的固有性质，它所对应的转变温度为玻璃化转变温度(Tg)，是非晶态物质的一个最重要物理参数。玻璃态转变是与分子运动有关的现象，因而，玻璃化转变温度(Tg)主要取决于物质的结构，而对实验细节等相对不敏感。研究表明，通过不同方式得到的无定形样品之间也可能有明显不同的Tg，因此，不同的无定形物样品具有不同的玻璃化转变温度。

针对以上缺陷，本发明提供式(I)化合物溶解性好、稳定性高、制备工艺方便，更适合规模工业生产的无定形固体形式。

发明内容

本发明的目的在于提了化学名为5-氯-N-(((3S,3aS)-1-氧代-7-(3-氧代吗啉-4-基)-1,3,3a,4-四氢苯并[b]噁唑[3,4-d][1,4]噁嗪-3-基)噻吩-2-甲酰胺的噁唑烷酮类化合物的无定形物。

本发明的第一方面，提供一种如式I所示的噁唑烷酮类化合物的无定形物，

所述无定形物为无定形物II、无定形物III或无定形物IV，