[发明专利]一种恩杂鲁胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种恩杂鲁胺的合成方法。该方法采用4‑氨基‑2‑三氟甲基苯甲腈为起始原料，依次与苯甲酰异硫氰酸酯(硫氰酸铵与苯甲酰氯的反应产物)、2‑甲基‑2‑氯丙酸甲酯、N‑甲基‑4‑溴‑2‑氟代苯甲酰胺经多步取代反应得到恩杂鲁胺。该合成方法不仅可以保证产率和产品质量，而且可以保护人员健康安全，生产安全，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种恩杂鲁胺的合成方法。

背景技术

恩杂鲁胺(enzalutamide)是安斯泰来和Medivation共同开发的一款雄激素受体抑制剂，该药最初于2012年8月获得FDA批准，用于治疗晚期去势抵抗前列腺癌，商品名为Xtandi。2016年8月，辉瑞以140亿美元的价格收购Medivation将这款药物收入囊下。体外实验研究显示，恩杂鲁胺能够抑制前列腺癌细胞的增殖并诱导其死亡，在小鼠前列腺癌异种移植的模型实验中恩杂鲁胺能够缩小肿瘤体积。恩杂鲁胺的主要代谢物为N-去甲基恩杂鲁胺，其在体外表现出与恩杂鲁胺相似的抑制活性。

恩杂鲁胺，化合物名称为：4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，分子量：464。结构式如下：

到目前为止，恩杂鲁胺的合成专利可以简单归纳为两类：一类是以化合物4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈为原料或中间体的合成方法，此化合物对人体有高度至过敏性，会对使用和生产的操作人员造成伤害，绝大多数专利属于这一类；另一类不以化合物4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈为原料或中间体的合成方法，但是用到存在安全隐患的危险物料。

专利CN103108549A公开了一种恩杂鲁胺的合成方法，该合成方法以4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和2-氨基-2-甲基丙酸为起始原料，首先进行取代反应，然后与碘甲烷进行酯化反应，再与4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈进行反应环合得到恩杂鲁胺，合成路线如下所示。此合成方法中用到价格昂贵有毒的原料碘甲烷，并且采用4-异硫代氰酰基-2-(三氟甲基)苯甲腈为中间体合成恩杂鲁胺，其合成方法存在危险性，不利于生产，且原料成本较高。

CN104844520A公开了一种恩杂鲁胺的合成方法，该方法首先采用硫脲与异丁酸衍生物反应，得到关键母核5,5-二甲基-2-硫酮咪唑-4-酮，然后在碱(如氢化钠)的作用下，与化合物4反应得到化合物5，再在碱(如氢化钠)的作用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺，合成路线如下所示。该合成方法中，有两步用到了氢化钠，此物质碱性强，但是其性质活泼，易燃易爆不易储存，给生产操作使用带来极大安全隐患，此方法不适合大生产。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种恩杂鲁胺的合成方法。该方法采用4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈为起始原料，依次与苯甲酰异硫氰酸酯、2-甲基-2-氯丙酸甲酯、N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺经多步取代反应得到恩杂鲁胺。该合成方法不仅可以保证产率和产品质量，而且可以保护人员健康安全，生产安全，适宜于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种恩杂鲁胺的合成方法，其特征是，

1)硫氰酸铵先与苯甲酰氯反应生成苯甲酰异硫氰酸酯，再与4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈进行反应，碱性条件下脱除苯甲酰基，得到化合物A(1-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)硫脲)；

2)在三乙胺作用下，化合物A与2-甲基-2-氯丙酸甲酯进行环合，得到化合物B(2-(三氟甲基)-4-(4,4-二甲基-5-氧代-2-硫代咪唑啉-1-基)苯甲腈)；

3)在无机碱、碘化亚铜和2-乙酰基环己酮作用下，化合物B与N-甲基-4-溴-2-氟代苯甲酰胺进行反应得到恩杂鲁胺。