[发明专利]一种达沙替尼关键原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法

说明书

本发明公开了一种达沙替尼关键原料2‑氯‑6‑甲基苯胺的合成方法。该方法首先对2‑硝基‑6‑甲基苯胺的1位氨基进行保护，再将其2位硝基还原为氨基，然后通过重氮化反应并以氯化亚铜进行氯取代2位氨基，最后经酸解脱去1位的氨基保护基得到2‑氯‑6‑甲基苯胺。该方法的原料便宜易得，反应易于控制，操作步骤简单，后处理简单，所用溶剂均可回收套用，污染小，较适合生成型企业的放大生产。

技术领域

本发明涉及一种达沙替尼关键原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)，用于治疗，包括甲磺酸伊马替尼(Imatinibmesylate/Gleevec)耐药或不能耐受的慢性骨髓性白血病所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。同时，FDA也经正常程序批准达沙替尼治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。达沙替尼结构如下。

2-氯-6-甲基苯胺是合成达沙替尼的关键原料，也是一种重要的有机合成中间体，在染料、农药及制药上都有广泛应用。董晔等(董晔,简丽,崔玲等.2-氯-6-甲基苯胺合成研究[J].内蒙古石油化工,2009年第9期,12-14.)给出了一种2-氯-6-甲基苯胺的合成方法。该方法以邻甲苯胺和尿素为起始原料，经缩合，得N,N'-二(邻甲苯基)脲，再与氯磺酸与氨水反应在氨基对位形成磺酰胺阻塞基团，然后经脱碳酰基，氯化，水解脱阻塞基团，合成2-氯-6-甲基苯胺得到目标产物，反应方程式如下。该合成方法采用氯磺酸进行磺化，污染较大，且安全难度较大，且最后脱除磺酸基保护时，采用硫酸高温水解，存在安全隐患，并对设备要求比较高，不适合生产型企业的放大生产。

CN102079688A对上述2-氯-6-甲基苯胺合成路线进行了改进(省略了氯磺酸和氨水的使用)，其合成方法是以邻甲苯胺为起始原料，经和尿素缩合，得N，N′-二(邻甲苯基)脲，再经磺化在氨基对位形成磺酸基阻塞基团，然后经氯化、水解脱碳酰基、水解脱阻塞基团得到2-氯-6-甲基苯胺，合成路线如下。但是该方法操作步骤繁琐，且总收率较低(36.06％)。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种达沙替尼关键原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法。该方法首先对2-硝基-6-甲基苯胺的1位氨基进行保护，再将其2位硝基还原为氨基，然后通过重氮化反应并以氯化亚铜进行氯取代2位氨基，最后经酸解脱去1位的氨基保护基得到2-氯-6-甲基苯胺。该方法的原料便宜易得，反应易于控制，操作步骤简单，后处理简单，所用溶剂均可回收套用，污染小，较适合生成型企业的放大生产。

本发明的技术方案是：一种达沙替尼关键原料2-氯-6-甲基苯胺的合成方法，其特征是，包括以下步骤：

1)2-硝基-6-甲基苯胺在非极性溶剂中与氨基保护试剂进行反应得到化合物I；

2)化合物I经还原剂还原，得到化合物II；

3)在酸溶液中，化合物Ⅱ与亚硝酸钠进行重氮化反应得到重氮盐溶液，进而在酸溶液中采用氯化亚铜进行取代反应得到化合物III；

4)化合物III在酸性条件下水解，脱去保护基团得到2-氯-6-甲基苯胺。

合成路线如下所示。

所述步骤1)的非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙醚等，优选氯仿。

所述步骤1)的氨基保护试剂为乙酰氯或者醋酸酐，优选醋酸酐。所述2-硝基-6-甲基苯胺与氨基保护试剂的摩尔比为1:1～2。