[发明专利]一类多肽及其在制备ACE抑制剂或降血压产品上的应用

说明书

本发明公开了一类多肽及其在制备ACE抑制剂或降血压产品上的应用。该类多肽的氨基酸序列为Sar‑bAla‑Pro；结构如通式(I)所示本发明多肽由稀有氨基酸Sar、bAla和常规氨基酸Pro人工合成，为单链线性结构，白色粉末状，微溶于水，分子量为257.14Da，tPSA值为98.74，显示出较好的疏水性，该类多肽可以抵御体内蛋白酶的进一步水解，具有较好的抑制ACE的活性，作为治疗高血压等心血管病药物和功能食品有效成份的先导化合物具有良好的潜力和应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类多肽及其在制备ACE抑制剂或降血压产品上的应用。

背景技术

《中国心血管病报告2019》指出我国的心血管病患病率处于持续上升阶段。高血压是心血管疾病的主要危险因素已成共识，它是我国心血管疾病患病率持续上升的推动因素。2015年全国高血压调查显示表明我国的高血压病患率为27.9％，全国高血压患者数估计达2.45亿。2017年，我国有254万人死于高收缩压，如果所有高血压患者得到治疗并控制血压，将减少80.3万例心血管病事件/年(文献1：中国心血管健康与疾病报告编写组，中国循环杂志，2020，35(9)：833-854。)

在血压调节的机制中，肾素－血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System，RAS)发挥着重要的作用。血管紧张素原在肾素的作用下生成血管紧张素I(Ang I)，Ang I随后在抑制血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)的作用下形成血管紧张素II(Ang II)，Ang II与血管内皮表面的血管紧张素受体I(AT1)作用，促进全身微动脉收缩，使血压升高。因此，ACE成为降压药物的靶点。临床上一线降压的普利类药物均是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)，在治疗高血压、心肌肥大和心力衰竭等心血管病中发挥了重要作用。但是，它们也具有一定的副作用，如干咳、皮疹、血管性水肿和肾损伤等。

ACEI类药物是一类肽类和修饰氨基酸类物质，一些天然的蛋白质水解获得的肽段也具有ACE抑制作用，发挥了重要的降血压作用(文献2：Miralles B,Amigo L,RecioI.Critical review and perspectives on food-derived antihypertensivepeptides.J.Agric.Food Chem.,2018,66(36):9384-9390.)，同时不会产生常见普利类药物的副作用。因此，开发较少化学修饰的新型类肽化合物，成为开发安全无副作用的ACE抑制剂和降血压药物药物开发的需求。

多肽是一类介于氨基酸和蛋白质之间的物质，蛋白质的结构片段，由一种或多种氨基酸按照一定的排列顺序通过肽键结合而成能起到蛋白质的活性基团作用，是人体新陈代谢、调节活动的重要物质。通过研究多肽的结构与功能之间的关系，进而了解多肽中各氨基酸系列的功能。在进行多肽的设计时，尽可能选择短肽，一方面提高其生理活性，另一方面减少不良反应。

脯氨酸在ACE抑制剂和降血压上的应用是常见的，多个现有技术中均有此氨基酸的应用。如CN201010563755.4公开了四个多肽在制备ACE抑制剂及降血压药物中的应用，其中ATVLNYLP的氨基酸序列为Ala-Thr-Val-Leu-Asn-Tyr-Leu-Pro，分子量890.0Da，具ACE抑制活性，其IC₅₀为16.97μM；ACEPGVDYVY的氨基酸序列Ala-Cys-Glu-Pro-Gly-Val-Asp-Tyr-Val-Tyr,分子量1115.2Da，具ACE抑制活性，其IC₅₀为27.35μM；VTSIDWVR的氨基酸序列Val-Thr-Ser-Ile-Asp-Trp-Val-Arg,分子量1088.61Da，具ACE抑制活性，其IC₅₀为165μM；SSEANLYR的氨基酸序列Ser-Ser-Glu-Ala-Asn-Leu-Tyr-Arg,分子量939.45Da，具ACE抑制活性，其IC₅₀为224μM；