[发明专利]中间体及其在合成STING蛋白激动剂化合物中的应用

说明书

本公开提供一种化合物，以及其制备方法及作物STING蛋白激动剂化合物中间体的应用。

本申请为分案申请，其母案的中国专利申请申请号为201980005220.4，母案申请日为2019年08月22日。

本申请要求以下专利申请的优先权：(1)发明名称为“一种高活性STING蛋白激动剂”于2018年8月29日提交到中国专利局的中国专利申请201810996231.0的优先权，和(2)发明名称为“一种高活性STING蛋白激动剂”于2018年11月23日提交到中国专利局的中国专利申请201811407028.1的优先权，其内容均通过引用以整体并入本文。

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物，具体地涉及一种高活性的STING蛋白激动剂及其用途。

背景技术

免疫治疗的阳性反应通常依赖于肿瘤细胞与肿瘤微环境(TME)内免疫调节的相互作用。在这些相互作用下，肿瘤微环境在抑制或增强免疫应答中发挥着重要的作用。认识免疫治疗与TME间的相互作用不仅是剖析作用机制的关键，也为改善目前免疫治疗的疗效提供了新的方法。细胞因子是可以调节免疫应答的一大类蛋白质，可以直接激活免疫效应细胞或刺激肿瘤基质细胞，以致为淋巴细胞的募集产生的趋化因子和粘附分子。这些功能表明根据不同的肿瘤微环境，针对细胞因子也可以是肿瘤免疫治疗的一种有效途径。

STING(干扰素基因刺激蛋白)是目前肿瘤免疫治疗领域药物研发中最新最热的免疫治疗靶点。干扰素基因刺激蛋白是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体的刺激后分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1，介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素-β和其它多种细胞素的形成。IFNβ的产生是STING活化的标志。肿瘤微环境天然免疫的信号传导是肿瘤特异性T细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞浸润的关键步骤。其中I型IFN对肿瘤激活的T细胞活化起着关键作用。这样，STING不仅诱导I型干扰素基因的表达，在天然免疫信号通路中起着重要作用；STING激动剂能激活包括树突状细胞等免疫刺激细胞，改变肿瘤微环境并诱导了肿瘤特异性T细胞的产生。在鼠科动物实验中，一种黄酮类血管破坏剂DMXAA通过激活鼠源STING蛋白，诱导IFN-β和其它天然细胞素的产生，并有效地抑制多种实体肿瘤的生长。但是该药在一个人体非小细胞临床实验中和标准化疗联合使用未能观察到明显疗效。后来实验证实，尽管人源和鼠源STING蛋白的相似度高达81％，前者基因编码379个氨基酸，后者基因编码378个氨基酸，但DMXAA却无法激活人源STING蛋白。环二核苷酸是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激动剂。直接把CDN注射到B16黑色素瘤、CT26直肠癌、和4T1乳腺癌肿块，不仅导致明显的抑制作用直至肿瘤消失，同时也诱导系统的持久性抗原特异性T细胞免疫，造成动物其它部位未注射药物的肿瘤生长也受到抑制。MLRR-S2CDA引起多种实体肿瘤微环境的改变，激活有效的肿瘤引发的CD8+T细胞和持久的疗效。近年来大量的研究报道表明STING通路能有效地启动机体的天然免疫系统，是至今为数不多的、经多方验证能诱导产生细胞因子干扰素的信号传导通路，该通路在天然免疫中至关重要。淋巴细胞充分浸润到肿瘤组织是免疫治疗成功的关键。该作用靶点通路的激活也促进肿瘤微环境中效应T细胞的浸染及应答，因此该靶点逐渐成为是抗肿瘤治疗尤其是免疫治疗研究的重要靶标。在多个小鼠接种模型中对多种难治症、转移性实体肿瘤有效，不仅直接注射的肿瘤消失，其它部位生长的肿瘤生长也受到明显抑制，甚至还可以预防肿瘤的发生。

发明内容

本发明提供了一种中间体化合物，其具有如下结构：

除此之外，本发明还提供了一种上述中间体的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

除此之外，本发明还提供了一种上述化合物作为中间体在制备STING蛋白激动剂化合物中的应用。