[发明专利]嘌呤噻唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及嘌呤噻唑类化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。嘌呤噻唑类化合物如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌都有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及嘌呤噻唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，随着抗生素滥用问题的加剧，抗生素耐药性逐渐提升，导致感染类疾病的患者的治疗有效率下降。抗生素耐药性的出现，已对患者、医院以及社会带来了较为严重的经济影响。抗微生物药物，特别是唑类药物，开辟了微生物药物治疗的新时代，自从第一个唑类抗菌药物克霉唑用于临床以来，唑类药物引起广泛关注。随着唑类药物应用日益广泛，微生物耐药性问题日趋严重，其中，导致微生物耐药性产生的机制主要是微生物细胞摄入/渗入的抗微生物药物量减少，药物作用的靶酶基因突变或过量表达，将药物泵出/转运到细胞外的能力增强，微生物耐药性给抗微生物治疗带来极其严峻的挑战。因此，对现有抗微生物化合物进行结构修饰以降低毒副作用及寻找作用于新靶点的高效低毒抗微生物药物已成为近年来抗微生物药物研究的两大热点。

嘌呤霉素和西奈芬净的成功上市，极大地推动了天然和合成嘌呤类化合物在医药领域开发及应用。大量的构效关系研究表明，嘌呤的平面、芳香结构，使其可以通过夹层、小沟结合或静电相互作用与DNA碱基对共价结合，致使其可以靶向DNA，此外，嘌呤也能破坏细菌膜的完整性，并使必需的膜相关蛋白发生错误定位，而且嘌呤衍生物还能干扰DNA依赖性酶，拓扑异构酶I/II和端粒酶，或其他靶标如细胞周期蛋白依赖性激酶和雌激素受体等。这些优点极大地提高了研究人员对嘌呤类多靶点抗菌药物的研发积极性。然而由于嘌呤的平面刚性结构使得嘌呤类化合物的溶解性较差，大大限制了其进一步的应用，因此改善嘌呤类化合物的水溶性和亲脂性是有望增强其代谢稳定性和生物活性的关键。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供嘌呤噻唑类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供嘌呤噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的嘌呤噻唑类化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的嘌呤噻唑类化合物及其可药用盐的制剂。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、嘌呤噻唑类化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：

式中：

X为O、CH₂、NH或N(CH₂)_mR；n为0-5；

所述N(CH₂)_mR中，R为氢、卤素、氰基、烷基、硝基、三氟甲基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基、巯基或环烷基；m为0-18。

优选的，n为1-3；R为甲基、烯丙基、炔丙基、酯基、氰基、羟乙基或苄基；m为0-17。

优选的，所述苄基为2-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、4-氟苄基、4-硝基苄基或4-甲基苄基。

优选的，为下述化合物中的任一种：

优选的，所述可药用盐为钠盐、硫酸盐、盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。

2、所述的嘌呤噻唑类化合物及其可药用盐的制备方法，所述方法如下：

a.中间体II-1的制备：以乙酰噻唑为起始原料，溴素作为溴化剂，在冰醋酸中反应，制得中间体II-1；