[发明专利]一种苯磷硫胺有关物质、制备方法、用途和检测方法

说明书

本发明公开了一种苯磷硫胺有关物质、制备方法、用途和检测方法，该苯磷硫胺有关物质为化合物C，结构如下所示，本发明提供的制备方法简单，可制备出纯度符合要求的化合物C，并且在本发明中还提供了该苯磷硫胺有关物质的检测方法。高纯度的化合物C可以作为苯磷硫胺对照品或标准品，有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种药物杂质、制备方法、用途及检测方法，具体为一种苯磷硫胺有关物质、制备方法、用途和检测方法。

背景技术

苯磷硫胺由日本Akira研发，是一种合成的维生素B1衍生物，主要用于多发性神经炎、周围神经炎、中枢神经损伤、心肌炎、营养和消化不良的辅助治疗。近年来，复旦大学附属中山医院神经内科副主任钟春玖教授带领科研组成员，在老年性痴呆发病机制、致病因素和治疗等相关研究中，首次发现苯磷硫胺对治疗老年性痴呆有作用。该研究论文已发表在国际权威学术期刊《Brain》上，并获得国家发明专利授权。随着苯磷硫胺在全世界各地的广泛上市，需求量日益增大。苯磷硫胺的结构式如下所示：

对原料药进行质量控制一直是药物研发中的重点和难点，而对杂质的研究又是质量控制中的重中之重。苯磷硫胺合成过程中的起始原料、中间体、副产物及降解产物等均可能成为残留在终产品中的杂质，进而影响产品质量。

目前对苯磷硫胺有关物质的研究以及质控分析方法的研究鲜有文献报道。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种苯磷硫胺有关物质，对该有关物质的研究有助于更好的控制苯磷硫胺的质量，提高药品的安全性；本发明的另一个目的是提供该苯磷硫胺有关物质的制备方法和检测方法；本发明还有一个目的是公开该苯磷硫胺有关物质在标准品和对照品中的用途。

技术方案：本发明所述的苯磷硫胺有关物质，它为化合物C，结构如下所示：

所述的苯磷硫胺有关物质的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将化合物4酯化得化合物3；

(2)化合物3在碱性环境下与苯甲酰氯反应先生成化合物2再继续反应得到化合物C，即所述的苯磷硫胺有关物质。

在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中的酯化所用的试剂为磷酸或者焦磷酸。

在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(1)中的酯化所用的反应溶剂为甲苯。

在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中碱性环境所加碱性试剂为氢氧化钠或氢氧化钾。

在一些实施方案中，所述的制备方法，步骤(2)中的反应溶剂为水。

所述的化合物C在苯磷硫胺有关物质的标准品或对照品中的用途。

所述苯磷硫胺有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法分离测定苯磷硫胺和化合物C，具体包括以下步骤：

色谱条件设置：以氨基键合硅胶为色谱柱填充物，以含磷酸的乙酸铵溶液与乙腈的混合溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，进行梯度洗脱；

溶液配制：采用流动相A溶解苯磷硫胺和化合物C，配制成浓度为0.5～1mg/ml的溶液；

检测：取配制的苯磷硫胺溶液和化合物C注入高效液相色谱仪，记录色谱图并进行分析，结果显示两者分离。

所述的检测方法，流动相A是以3mmol/L乙酸铵溶液：乙腈＝70：30的混合溶液，其中，乙酸铵溶液含体积百分比为0.3％的磷酸。

在一些实施方案中，所述的检测方法，梯度洗脱程序如下：