[发明专利]6-位羟丙基取代β-环糊精功能药辅助剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种6‑位羟丙基取代β‑环糊精功能药辅助剂及其制备方法，属于超分子化学、药辅助剂和功能高分子中间体合成领域；以β‑环糊精和环氧乙烷为原料，采用−5~4 ^oC的温度条件、缓慢滴加环氧乙烷的方法，配以特定的反应介质即饱和碳酸钠溶液、饱和碳酸钾溶液或pH为10的氢氧化钠水溶液，合成系列特定的6‑位上羟丙基取代的β‑环糊精，经水透析、冷冻干燥、分离提纯得到系列6‑位单/多羟丙基取代‑β‑环糊精功能药辅助剂；工艺简单、条件可控，该系列助剂具有不同的包合能力和生物活性，是一类新型的客体分子选择性包合试剂，在功能高分子/超分子化学和药辅助剂等领域具有潜在的应用价值。

技术领域

本发明涉及超分子化学、药辅助剂和功能高分子中间体合成技术领域，具体涉及一种6-位羟丙基取代β-环糊精功能药辅助剂及其制备方法。

背景技术

环糊精(Cyclodextrin，简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称。其中含有七个葡萄糖单元的环糊精称为β-环糊精，各葡萄糖单元均以1,4-糖苷键结合成略呈锥形的圆环。目前，β-环糊精（β-CD）及其衍生物是一类常用、高效的超分子包合材料，广泛应用于有机化合物分离与合成，也用作医药辅料、食品添加剂等。医疗上，人们将环糊精或环糊精衍生物与一些不具备生物相容性的药物分子进行包合，不仅增加了药物的生物相容性，还起到了缓释的作用。其中，羟丙基化β-环糊精由于羟丙基的引入，能打破β-环糊精的分子内环状氢键，在保持环糊精内部空腔的同时，有效地克服了β-环糊精水溶性差的缺点，是一种理想的注射剂增溶剂和药物赋形剂，可以进一步提高难溶性药物的水溶性，增加药物稳定性、提高药物生物利用度，使药剂的疗效增加或服用量减少，可以调整或控制药物的释放速度，降低药物毒副作用。

现有技术中，申请号为201010600228.6的中国发明专利公开了一种羟丙基-β-环糊精的制备方法，采用氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷为原料，依次经醚化、中和、脱色、纳滤、树脂纯化、喷雾干燥工序制得产品取代度范围窄、杂志含量低的羟丙基-β-环糊精，其收率达80%，取代度在4.8-5.0。

但是，上述方法得到的羟丙基-β-环糊精存在收率低、产品取代度高的问题，而羟丙基-β-环糊精的溶血性与取代度大小有关，取代度越低，溶血性越大。因此基于该问题，申请号为201410419763.X的中国发明专利申请公开了一种羟丙基-β-环糊精的制备方法，其以自制β-环糊精、1，2-环氧丙烷和氢氧化钠为原料，先将β-环糊精溶解于50-55℃的质量浓度为20％-25％氢氧化钠水溶液中，然后在22-24℃温度条件下向其中滴加1，2-环氧丙烷，控制氢氧化钠、β-环糊精和1，2-环氧丙烷的摩尔比在4:2-3:1-2，最后再经盐酸中和、减压蒸馏、喷雾干燥工序制得白色无定形粉末羟丙基-β-环糊精，具有收率高、取代度低、溶血性大的优点。

诸如上述现有技术的制备方法所制得的羟丙基-β-环糊精还存在如下问题：正如申请号为201010600228.6的申请文件所记载，β-环糊精分子中含有多个反应活性相同的羟基，所以羟丙基-β-环糊精是β-环糊精环上的羟基被羟丙基随机取代生成的混合物，因此该类羟丙基取代实为羟丙基在β-环糊精上的伯仲羟基多位随机取代而得，产物结构复杂，选择性客体包合能力低，且包合性能单一、不具有可控性。而现有技术中尚未有对采用何种方法来实现羟丙基取代β-环糊精上的特定取代位的研究，尤其是在特定的6-位取代位上的取代，以获得6-位羟丙基取代β-环糊精。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种6-位羟丙基取代β-环糊精功能药辅助剂及其制备方法，该方法操作简单、方便，合成过程中未引入新的有机试剂，无毒无污染，且工艺条件方便可控。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：6-位羟丙基取代β-环糊精功能药辅助剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：