[发明专利]一种利用微通道反应技术合成乌帕替尼手性中间体的方法

权利要求书

1.(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于包括如下步骤：

1)将N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶液和氢氧化钾水溶液混合后在微通道反应器中发生重氮反应得到重氮甲烷；

2)将(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1溶液与重氮甲烷在微通道反应器中发生重氮吸收反应得到化合物2；

3)化合物2与氢溴酸水溶液在微通道反应器中发生溴化反应得到(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3。

2.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于步骤1中的N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺溶液中的溶剂选自DMF、DMAC、DMSO、NMP、甲醇、乙醇或异丙醇；步骤2中(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1溶液中的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或甲苯。

3.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于步骤1中所述的重氮甲烷是经气液分离器分出得到的气体，液体集中收集后用醋酸中和后作为废液处理。

4.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于步骤3中的化合物2直接是步骤2中的反应所得产物。

5.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于步骤3中所述(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯化合物3是经气液分离器分出的液体，气体则是重氮吸收反应部分多余的重氮甲烷废气用醋酸水溶液吸收后排入尾气处理系统。

6.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于各步骤用到的微通道反应器长度均为4米，总容积均为40mL。

7.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于各反应液进入微通道反应器中的流速是为0.1～20mL/min，各反应液在微通道反应器中的保留时间为2～400分钟。

8.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于步骤1中的重氮反应温度为-15～60℃；步骤2中重氮吸收反应温度为-15～60℃；步骤3中的溴化反应温度为-15～60℃。

9.根据权利要求1所述的(3R,4S)-苄基3-(2-溴乙酰基)-4-乙基吡咯烷基-1-甲酸酯的微通道反应合成方法，其特征在于(3R,4S)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酰氯化合物1浓度为0.1～5mol/L；各原料的摩尔比用量为：化合物1：N-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺：KOH：HBr＝1:1-3:2-6:2-6。