[发明专利]一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，含有式Ⅰ表示的化合物、或其药学上可接受的盐，和苯甲酸苄酯，和注射用油。本发明还一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂的制备方法。制备工艺简单、无需粒径控制、无菌保证水平好、生物利用度高、缓释效果好，刺激性低的特点。

技术领域

本发明涉及一种阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，具体涉及一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂。

本发明还涉及一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂的制备方法。

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole)，化学名7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。

阿立哌唑是由日本OtsukaPharmaceutical公司开发的新型非典型抗精神病药，于2002年11月在美国上市，是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力。通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用的。本品口服后血药浓度达峰时间为3～5小时,半衰期为48～68小时。

本品对精神分裂症、双相躁狂症、重度抑郁均具有良好的治疗效果。

我国已上市了本品的片剂和口腔崩解片，但其需每日服药，对精神疾病患者来说，用药依从性较差，为解决其问题，日本大冢和爱尔兰Alkermes分别研究上市了本品的长效版注射剂ABILIFY日本大冢产品见美国专利No.7807680、8338427、8338428，其提供了一种阿立哌唑水混悬注射剂，其制备工艺复杂，需先在无菌条件下将阿立哌唑采用球磨机或高压射流均质机粉碎至合适粒径范围，再将其冻干，将无菌粉末分装于预灌封注射器中。该制剂存在以下问题：一是较难保证产品无菌，因该产品生产工序多，且无法终端灭菌，整个生产过程需严格控制进行无菌生产，无菌保证水平低；二是需严格控制药物的粒径分布，粒径分布的差异会引起血药浓度的较大变化；三是因含有药物微粒，在肌内注射和皮下注射后有中度至重度组织刺激的报道。

爱尔兰Alkermes产品见美国专利No.8431576、9034867、9193685、9526726，其也为水混悬注射剂，含有月桂酰阿立哌唑(阿立哌唑前药)、羧酸脱水山梨糖醇酯、羧酸脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物，该产品同大冢产品相比进行了改进，改善了给药时注射速度，降低组织刺激性，其制备工艺同大冢产品基本一致。因此，其存在的问题也有无菌保证水平低，粒径需严格控制问题。

美国专利No.8431576中还提到阿立哌唑前药可以制备油溶缓释注射剂，但实施例中Pharmacokinetic Evaluation(US8431576Table E)结果表明油溶注射剂同混悬型及乳液型注射剂相比其生物利用度较低(化合物6、79、81、82油酸乙酯溶液)。

CN103301461A公开了一种阿立哌唑长效注射制剂，溶剂包含苯甲酸苄酯、苯甲醇和/或乙醇、芝麻油/蓖麻油。该油溶缓释注射剂中的阿立哌唑因为其脂溶性较差，在注射后，因苯甲酸苄酯、苯甲醇、乙醇快速消除，导致阿立哌唑在注射部位结晶析出，因此，也会导致组织刺激性。

由此可知，阿立哌唑急需一种生产工艺简单，具有更高生物利用度且不会在注射部位沉淀析出的长效缓释注射剂。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂。制备工艺简单，无需粒径控制，无菌保证水平好，生物利用度高，缓释效果好。

本发明还提供一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂的制备方法。

本发明提供如下技术方案：

一种低刺激性阿立哌唑前药的油溶缓释注射制剂，含有