[发明专利]三嗪环的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三嗪环的制备方法。2‑甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶和金属钠进行环合反应，环合反应结束后加入盐酸进行转晶反应，得到三嗪环钠盐粗品，三嗪环钠盐粗品中加入盐酸进行精制反应，得到三嗪环。本发明原料简单、收率高、易处理、成本低。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种三嗪环的制备方法。

背景技术

三嗪环(TTZ)

英文名称：Thiotriazinone

分子量：159.16

ECNO：58909-39-0

物化性质：熔点≥245℃

别名：2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧-3-巯基-1,2,4-三嗪；三嗪酸

分子式：C₄H₅N₃O₂S

结构式：

用途：用作头孢曲松钠、头孢三嗪钠等药物的中间体。

中国专利CN101701012A公开一种三嗪环的合成方法，将甲基肼水溶液与硫氰酸铵反应，然后用甲醇制得氨基甲基硫脲甲醇溶液；将氨基甲基硫脲甲醇溶液与草酸二甲酯、甲醇钠环合反应，反应结束用盐酸调节pH值除去过量的甲醇钠，再经过滤制得三嗪环钠盐；将三嗪环钠盐经酸析得三嗪环粗品；将三嗪环粗品用热水搅拌洗涤、冷却结晶、过滤、烘干制得三嗪环精品。此专利由于开发较早，收率仅维持在70％-75％，成本较高，已不适合现如今的工业生产。

中国专利CN 103224473A公开一种三嗪环的制备方法，合成工艺为以2-甲基氨基硫脲和草酸二乙酯为起始原料，不需任何溶剂，氮气保护下，使用路易斯酸催化直接环合制备三嗪环。此专利减少了溶剂体系的使用，使得工艺成本降低，但收率却仅60％左右。

中国专利CN 104177305A公开一种使用混合溶剂合成三嗪环的新方法，合成工艺为：2-甲基氨基硫脲、混合溶剂、草酸二乙酯、甲醇钠在0-45℃进行环合反应生成三嗪环钠盐，然后经盐酸酸化得到三嗪环。TTZ环合收率提高到了90％以上(以2-甲基氨基硫脲计)，副产物1-甲基-5-巯基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯含量在0.002％以下，即低于20ppm以下。此专利虽提高了收率，但溶剂复杂，对后期的三废处理造成许多困扰，环保问题难以解决。

当前国内生产三嗪环的工艺很多，高收率的工艺表现在环保问题突出，无法投入到现在的工业大生产中，低环保成本的工艺又表现出收率低的问题，无法实现高收率和低成本的双向优势。

发明内容

本发明的目的是提供一种三嗪环的制备方法，原料简单、收率高、易处理、成本低。

本发明所述的三嗪环的制备方法是2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶和金属钠进行环合反应，环合反应结束后加入盐酸进行转晶反应，得到三嗪环钠盐粗品，三嗪环钠盐粗品中加入盐酸进行精制反应，得到三嗪环。

所述的2-甲氨基硫脲、草酸二乙酯、二甲氨基吡啶与金属钠的摩尔比为1：2.1-2.7：0.6-1：2-3。

所述的环合反应温度为50-60℃，环合反应时间为3-5小时。

所述的盐酸的质量浓度为33-36％。

本发明所述的三嗪环的制备方法，包括如下步骤：

(1)环合反应

2-甲基氨基硫脲、草酸二乙酯和二甲氨基吡啶升温至回流反应，加入金属钠继续回流反应；

(2)转晶反应