[发明专利]七子花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途

说明书

本申请公开一种七子花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途，本申请经筛选发现，七子花提取物对ACL呈现显著抑制作用，IC₅₀值为0.28μg/mL，结果显示，该植物提取物可能对高血脂、动脉粥样硬化、脂肪肝、II型糖尿病、癌症及其它ACL所介导的疾病具有治疗作用，从而在制药领域有巨大的潜在用途。本申请的七子花提取物由七子花花蕾可经本领域技术人员熟知的方法制备获得。例如，以七子花花蕾为原料，可采用溶剂提取法以及溶剂萃取法制成浓缩的七子花提取物。基于该用途本申请还提供一种ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，该抑制剂以七子花提取物为活性成分，七子花提取物独立使用或与药学上可接受的载体或赋形剂制备成药剂。

技术领域

本申请涉及医药用途技术领域，具体涉及一种七子花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途。

背景技术

ATP-柠檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase,ACL)是糖代谢与脂肪酸和胆固醇生物合成的关键酶，其作用底物和产物是糖代谢中的关键中间产物，并可作为脂肪酸合成的底物。人体ACL酶蛋白是由4个相同的120KDa亚基组成的同源四聚体，每个多肽链含有1101个氨基残基(Singh et al,J.Biol.Chem.1976,251,5254-5250)。ACL是一种胞质酶，催化柠檬酸和辅酶A转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸，同时伴随着ATP的水解。ACL在肝脏、肾脏、胰腺等生脂细胞和胆碱能神经细胞中高度表达(Beigneux et al.,J.Biol.Chem.2004,279,9557-9564)，其催化衍生的乙酰辅酶A也被用于胆固醇的生物合成。作为胞质乙酰辅酶A的主要来源，ACL与脂肪酸和胆固醇的合成密切相关，其表达的改变与人类心血管疾病、脂肪肝、2型糖尿病、癌症等密切相关。

心血管疾病(cardiovascular diseases,CVDs)是世界上最主要的死亡原因，据世界卫生组织(world health organization,WHO)指出，CVDs几乎占全球死亡人数的三分之一(Mendis et al,Prog.Cardiovasc.Dis.2010,53,10-14)。寻找预防或治疗CDVs药物已成为全球公共卫生的优先事项。ACL是联结营养代谢与胆固醇和脂肪酸合成之间普遍存在的酶，研究表明，胆固醇和甘油三酯代谢紊乱促进人类心血管疾病的发生。新生胆固醇和脂肪酸的生物合成途径都依赖于ACL催化衍生所提供的乙酰辅酶A，ACL抑制剂能够有效阻断脂肪酸和胆固醇的从头合成，并降低血脂(Burke et al.,Curr.Opin.Lipidol.2017,28,193–200；Pinkosky et al.,Trends Mol.Med.2017,23,1047–1063)。因此，寻找有效的ACL抑制剂对于治疗或预防CDVs的发生有着非常重要的应用前景。此外，甘油三脂酸的代谢异常也增加非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)和II型糖尿病(TypeII Diabetes Mellitus,T2DM)的危险因素，因此，ACL还可作为非酒精性脂肪肝和II型糖尿病的潜在靶点(Cohen et al,Science 2011,332,1519-1523；Armstrong et al.,Hepatology 2014,59,1174-1197)。

研究表明ACL还与癌症的发生密切相关。脂类合成的增加为细胞生长和分裂提供必须的脂质，是癌症的重要标志之一，也是肿瘤发生的早期事件(Migita et al,CancerRes.2008,68,8547-8554)。乙酰辅酶A是脂肪酸从头合成的重要组成部分，ACL作为乙酰辅酶A的主要来源，抑制其基因的表达能显著的抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。因此，ACL作为抗癌的潜在靶点在近年来被广泛研究，寻找其有效的抑制剂有望成为新的抗癌药物(Granchi et al.,Eur.J.Med.Chem.2018,157,1276–1291；Zaidi et al.,CancerRes.2012,72:3709–3714)。